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Crosstalk entre Wnt, SHH e Notch e o efeito da proteína Gal3 na regulação da proliferação de células-tronco neurais derivadas de astrócitos reativos

Processo: 16/19084-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Vigência (Término): 09 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Marimélia Aparecida Porcionatto
Beneficiário:Lina Maria Delgado Garcia
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/09183-7 - Caracterização das respostas clonais astrogliais em modelos animais experimentais de lesão cerebral, BE.EP.DR
Assunto(s):Neurobiologia   Astrócitos   Proteínas Wnt   Neurogênese

Resumo

A ativação astrocitária é a principal linha de resposta a lesões no sistema nervoso central (SNC). Os astrócitos reativos exercem diferentes funções, como a manutenção da resposta inflamatória e a liberação de fatores que modificam a matriz extracelular na área da lesão. Estudos recentes demostram que os astrócitos reativos passam por processo de desdiferenciação a célula-tronco neural (CTN). Gal3 é uma proteína ligadora de galactosídeos amplamente expressa nos nichos neurogênicos do SNC e nas CTN, atuando na regulação de diversas vias de sinalização intracelulares bem como em interações moleculares no microambiente extracelular. Nos astrócitos reativos, a expressão de Gal3 é um preditivo da sua desdiferenciação a CTN. No ambiente intracelular, nas CTN, Gal3 pode entrar no núcleo e regular a proliferação celular. Esta atividade tem sido relacionada com a regulação de ciclinas e seus inibidores, em especial, ciclina A, ciclina D, p21WAF1/CIP1 e p27KIP1. Paralelamente, sabe-se que as vias de sinalização Wnt, SHH e Notch são chaves na função das CTN e progenitores nos nichos neurogênicos, sendo que o crosstalk entre estas vias tem demostrado ser relevante para sua manutenção. Tendo em vista estes achados, neste trabalho pretendemos estudar o efeito do crosstalk entre as vias de sinalização Wnt, SHH e Notch na geração de CTN a partir de astrócitos reativos obtidos de camundongo nocaute para Gal3 (Gal3-/-), e avaliar o efeito da Gal3 nessas vias de sinalização, com especial interesse no controle da proliferação. Nossa hipótese é que Gal3 atue no controle da proliferação de CTN derivadas de astrócitos reativos desdiferenciados pela ação dos fatores Wnt, SHH e Notch. Compreender os mecanismos envolvidos na resposta celular e molecular do organismo a lesões e degeneração do SNC poderá servir de base para o desenvolvimento de novos fármacos e estratégias terapêuticas.