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Mecanismos de ação da Anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe

Processo: 16/19682-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Sandra Helena Poliselli Farsky
Beneficiário:Marina de Paula Silva
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/07328-4 - Identificação de vias endógenas para o controle da inflamação, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):19/02806-9 - Participação da sinalização dos receptores para peptídeos formilados e seus ligantes na eficácia da terapia com infliximabe, BE.EP.DR
Assunto(s):Leucócitos   Doença de Crohn   Anexina A1   Inflamação

Resumo

As doenças intestinais inflamatórias (DIIs) são caracterizadas pela inflamação severa do trato gastrointestinal. O TNF-alfa exerce funções benéficas contra infecções durante as DIIs, mas sua desregulação constitui um fator chave no desencadeamento dessas doenças. Assim, ferramentas de inativação do TNF-alfa, como o anticorpo anti-TNF-alfa Infliximabe (IFX), têm sido aplicadas para induzir a remissão das DIIs em pacientes refratários às terapias convencionais. Estudos recentes mostram que o IFX regula a produção endógena da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1). Nosso grupo de pesquisa demonstrou, ainda, que a AnxA1 participa da eficácia do tratamento com IFX. No entanto, os mecanismos envolvidos na modulação da AnxA1 endógena durante as DIIs e na remissão da doença após IFX permanecem desconhecidos. A existência de efeitos adversos ou pacientes refratários ao IFX tornam necessário investigar as vias pelas quais TNF-alfa, a AnxA1 e o IFX interagem. Dessa forma, o objetivo desse projeto é avaliar os mecanismos da AnxA1 endógena na gênese das DIIs e na eficácia do tratamento com IFX, com foco nas células envolvidas nesses processos. Para isso, camundongos WT e AnxA1-/- terão colite induzida por DSS e serão tratados com o antagonista de receptor FPR pan, Boc-2, e com o peptídeo N-terminal da AnxA1, Ac2-26, respectivamente, para investigar se a AnxA1 atua via FPR e, ainda, o efeito terapêutico do peptídeo. Os tratamentos com Boc-2 e Ac2-26 também serão realizados simultaneamente ao IFX para avaliar a relação da AnxA1 com essa terapia. Para esclarecer as vias de ação da AnxA1 na gênese da colite e no tratamento com IFX, ensaios in vitro serão realizados com células epiteliais (Caco-2), macrófagos e células dendríticas derivados de monócitos humanos (U937), manipuladas ou não para o silenciamento da AnxA1. Realizaremos, ainda, cultivo tridimensional os mesmos tipos celulares, positivos ou negativos para AnxA1, mimetizando a relação entre as principais células envolvidas nas DIIs. Acreditamos que os resultados obtidos a partir dos experimentos propostos contribuirão para o melhor entendimento da patogênese das DIIs e dos mecanismos envolvidos na eficácia do tratamento anti-TNF-alfa, fornecendo importantes subsídios para a melhoria das terapias já existentes e, consequentemente, da qualidade de vida dos portadores dessas enfermidades.