Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe

• Processo: 16/19682-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
• Vigência (Término): 02 de dezembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Sandra Helena Poliselli Farsky
• Beneficiário: Marina de Paula Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/07328-4 - Identificação de vias endógenas para o controle da inflamação, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/02806-9 - Participação da sinalização dos receptores para peptídeos formilados e seus ligantes na eficácia da terapia com infliximabe, BE.EP.DR
• Assunto(s): Leucócitos Doença de Crohn Anexina A1 Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anexina A1 | Dextran sulfato de sódio | Doença de Crohn | Inflamação | Infliximabe | leucócitos | Imunologia, fisiopatologia

Resumo

As doenças intestinais inflamatórias (DIIs) são caracterizadas pela inflamação severa do trato gastrointestinal. O TNF-alfa exerce funções benéficas contra infecções durante as DIIs, mas sua desregulação constitui um fator chave no desencadeamento dessas doenças. Assim, ferramentas de inativação do TNF-alfa, como o anticorpo anti-TNF-alfa Infliximabe (IFX), têm sido aplicadas para induzir a remissão das DIIs em pacientes refratários às terapias convencionais. Estudos recentes mostram que o IFX regula a produção endógena da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1). Nosso grupo de pesquisa demonstrou, ainda, que a AnxA1 participa da eficácia do tratamento com IFX. No entanto, os mecanismos envolvidos na modulação da AnxA1 endógena durante as DIIs e na remissão da doença após IFX permanecem desconhecidos. A existência de efeitos adversos ou pacientes refratários ao IFX tornam necessário investigar as vias pelas quais TNF-alfa, a AnxA1 e o IFX interagem. Dessa forma, o objetivo desse projeto é avaliar os mecanismos da AnxA1 endógena na gênese das DIIs e na eficácia do tratamento com IFX, com foco nas células envolvidas nesses processos. Para isso, camundongos WT e AnxA1-/- terão colite induzida por DSS e serão tratados com o antagonista de receptor FPR pan, Boc-2, e com o peptídeo N-terminal da AnxA1, Ac2-26, respectivamente, para investigar se a AnxA1 atua via FPR e, ainda, o efeito terapêutico do peptídeo. Os tratamentos com Boc-2 e Ac2-26 também serão realizados simultaneamente ao IFX para avaliar a relação da AnxA1 com essa terapia. Para esclarecer as vias de ação da AnxA1 na gênese da colite e no tratamento com IFX, ensaios in vitro serão realizados com células epiteliais (Caco-2), macrófagos e células dendríticas derivados de monócitos humanos (U937), manipuladas ou não para o silenciamento da AnxA1. Realizaremos, ainda, cultivo tridimensional os mesmos tipos celulares, positivos ou negativos para AnxA1, mimetizando a relação entre as principais células envolvidas nas DIIs. Acreditamos que os resultados obtidos a partir dos experimentos propostos contribuirão para o melhor entendimento da patogênese das DIIs e dos mecanismos envolvidos na eficácia do tratamento anti-TNF-alfa, fornecendo importantes subsídios para a melhoria das terapias já existentes e, consequentemente, da qualidade de vida dos portadores dessas enfermidades.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE PAULA-SILVA, MARINA; OLIVEIRA DA ROCHA, GUSTAVO HENRIQUE; BROERING, MILENA FRONZA; QUEIROZ, MARIA LUIZA; SANDRI, SILVANA; LOIOLA, RODRIGO AZEVEDO; OLIANI, SONIA MARIA; VIEIRA, ANDREA; PERRETTI, MAURO; POLISELLI FARSKY, SANDRA HELENA. Formyl Peptide Receptors and Annexin A1: Complementary Mechanisms to Infliximab in Murine Experimental Colitis and Crohn's Disease. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 12, SEP 17 2021. (14/07328-4, 19/02806-9, 16/19682-2)

DA ROCHA, GUSTAVO HENRIQUE OLIVEIRA; DE PAULA-SILVA, MARINA; BROERING, MILENA FRONZA; SCHARF, PABLO RHASAN DOS SANTOS; MATSUYAMA, LARISSA SATIKO ALCANTARA SEKIMOTO; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; FARSKY, SANDRA HELENA POLISELLI. Pioglitazone-Mediated Attenuation of Experimental Colitis Relies on Cleaving of Annexin A1 Released by Macrophages. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 11, DEC 21 2020. (16/19682-2, 17/05430-4, 14/07328-4)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SILVA, Marina de Paula. Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe. 2020. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.