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Avaliação da sinalização da insulina e o efeito da ativação anti-inflamatória colinérgica no fígado da prole de mães obesas

Processo: 16/18920-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
Vigência (Término): 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Marcio Alberto Torsoni
Beneficiário:Pâmela Galesso Lanza
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
Assunto(s):Obesidade   Fígado   Transdução de sinais   Inflamação   Insulina   Dieta hiperlipídica

Resumo

A obesidade tornou-se uma epidemia global e está relacionada a um quadro inflamatório crônico e subclínico. Resultado da combinação de diversos fatores, o aumento da adiposidade corporal pode levar à muitos efeitos deletérios, influenciando inclusive o metabolismo energético e hormonal da prole. O sistema imune e os processos inflamatórios são fundamentais para a defesa do organismo frente à patógenos e condições adversas. O controle fino da resposta anti-inflamatória é realizado pela via anti-inflamatória colinérgica. Quando o agonista do receptor nicotínico de acetilcolina liga-se à subunidade ±7 (±7nAChR) inicia-se uma cascata de sinalização envolvendo as proteínas JAK2/STAT3, que culmina na redução da produção de citocinas pró-inflamatórias. Entretanto, quando há deficiência na sinalização desta via, o controle da produção de moléculas inflamatórias fica prejudicado. Estudos mostram que proteínas denominadas serinas quinases estão envolvidas em cascatas de sinalização desencadeadas a partir de moléculas inflamatórias como os ácidos graxos livres. O produto da ativação das vias por elas mediadas são as citocinas pró-inflamatórias. Além disso, estas proteínas são capazes de alterar a fosforilação e/ou ativação de outras e causar danos na via de sinalização da insulina. As serinas quinases, JNK e IKK, quando ativas, são capazes de fosforilar em resíduos de serina os substratos do receptor de insulina IRS1/2 e impedir que estes enviem seu sinal adiante. Devido à ação central no controle do gasto energético e homeostase glicêmica, o bloqueio da sua sinalização pode levar danos metabólicos, caracterizando um quadro de resistência à insulina. Estudos mostram que a ativação da ±7nAChR pelo seu agonista exógeno, a nicotina, foi capaz de reduzir a inflamação e melhorar a sensibilidade à insulina em camundongos selvagens obesos mas não em obesos e knoukout para ±7nAChR. Estudos realizados pelo nosso grupo mostraram que a prole adulta de mães alimentadas por dieta hiperlipídica durante gestação e lactação apresenta hiperinsulinemia, maior acúmulo de gordura corporal e aumento de marcadores inflamatórios em relação à prole controle. Ainda, a prole mostrou maior ganho de peso e adiposidade até o 28º dia de vida em relação ao seu controle, além de menor conteúdo proteico da ±7nAChR e maior fosforilação de JNK após desafio com o agonista do receptor. Diante disso, nossa hipótese de estudo é que a prole de mães alimentadas com dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação apresentem danos na via anti-inflamatória colinérgica e que isto esteja relacionado com o desenvolvimento da resistência à insulina nesses animais. Para investigar a hipótese, filhotes machos de mães que se alimentaram de dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação, com 28 dias serão avaliados quanto à expressão hepática de macrófagos por RT-PCR e imunofluorescência, conteúdo proteico de p-AKT após desafio com insulina por Western blot antes e/ou depois da exposição à substância inflamatória. (AU)

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