Papel do inflamassoma NLPR3 nas alterações vasculares promovidas pelo Diabetes tipo 1 em modelo induzido por estreptozotocina

• Processo: 16/17303-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de dezembro de 2016
• Vigência (Término): 31 de maio de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Camila André Pereira
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Inflamassomos Diabetes mellitus tipo 1

Resumo

O diabetes mellitus (DM) está associado a diversas complicações micro e macrovasculares diretamente relacionadas a doenças cardiovasculares. A prolongada exposição a hiperglicemia e a resistência a insulina induzem estas complicações, as quais são exacerbadas pela disfunção endotelial. Mediadores inflamatórios contribuem potencialmente para o desenvolvimento da disfunção endotelial pela geração de espécies reativas de oxigênio (ERO). Por sua vez, o aumento de ERO, ou estresse oxidativo, estimula a transcrição de fatores pró-inflamatórios e favorece respostas inflamatórias. Receptores específicos, como os NLRs (NOD-like receptors, receptores do tipo NOD), especialmente a subfamília NLRP, contribuem de modo importante para instalação de processo inflamatório pela ativação do complexo inflamassoma. Este regula a ativação da caspase-1 e o processamento proteolítico dos precursores pró-IL-1b e pró-IL-18 nas citocinas maduras IL-1b e IL-18. Pouco é conhecido sobre o envolvimento de receptores NLR na disfunção vascular associada ao DM. Testaremos a hipótese que a deficiência genética do receptor NLRP3, e de componentes-chave do inflamassoma confere resistência à ativação de processo inflamatório e disfunção na vasculatura de animais com DM tipo 1, induzido quimicamente por estreptozotocina (STZ). E ainda, que padrões moleculares associados à lesão tecidual (DAMPs mitocondriais) contribuem para estas alterações vasculares. Para isso serão utilizados camundongos selvagens (wild type - WT) e deficientes em NLRP3, os quais serão submetidos a protocolo para indução de DM1-STZ. Cultura de células de músculo liso vascular e co-cultura com macrófagos serão realizadas para avaliação da ativação do inflamassoma NLRP3. Geração de ERO e ativação de caspase-1 também serão avaliadas nestas células. Parâmetros vasculares funcionais serão determinados em artérias mesentéricas de resistência. O diabetes reduziu a vasodilatação dependente de endotélio, o que não foi observado em artérias de animais nocautes para NLRP3. Animais diabéticos apresentaram aumento da expressão vascular do receptor NLRP3 e de caspase-1 e IL-1b. Houve aumento da liberação de DNA mitocondrial em artérias de animais diabéticos. O DNA mitocondrial diabético promoveu ativação do inflamassoma em CMLV. Estes resultados parciais demostram que o inflamassoma NLRP3 participa do processo de disfunção endotelial promovido pelo diabetes e ainda DNA mitocondrial está envolvido neste processo.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, CAMILA A.; CARLOS, DANIELA; FERREIRA, NATHANNE S.; SILVA, JOSIANE F.; ZANOTTO, CAMILA Z.; ZAMBONI, DARIO S.; GARCIA, VALERIA D.; VENTURA, DORA FIX; SILVA, JOAO S.; TOSTES, RITA C. Mitochondrial DNA Promotes NLRP3 Inflammasome Activation and Contributes to Endothelial Dysfunction and Inflammation in Type 1 Diabetes. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 10, JAN 17 2020. Citações Web of Science: 0.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PEREIRA, Camila André. Papel do inflamassoma NLRP3 nas alterações vasculares promovidas pelo diabetes tipo 1 em modelo induzido por estreptozotocina. 2018. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.