Papel dos neurônios orexina como mediadores dos efeitos centrais induzidos pelo hormônio do crescimento

• Processo: 16/20897-3
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2017
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia
• Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Jose Donato Junior
• Beneficiário: Frederick Wasinski
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Hipotálamo Neurofisiologia Metabolismo Leptina Hormônio do crescimento Neuroendocrinologia

Resumo

As orexinas, também conhecidas como hipocretinas, são neuropeptídios responsável pela regulação da excitação, vigília, apetite, controle glicêmico, entre outros processos fisiológicos. São encontrados em neurônios do hipotálamo lateral e que possuem efeitos neuroexcitatórios. A falta de orexina no cérebro esta relacionado com narcolepsia em animais e humanos, sinalizando assim sua importância no controle sono-vigília. De forma interessante, o hormônio do crescimento (GH) modula diversas funções biológicas também controladas por neurônios orexinas. Por exemplo, indivíduos com deficiência de GH apresentam severas perturbações metabólicas, como distúrbio de sono, hiperfagia, alterações no controle glicêmico, obesidade entre outros. Além disso, apresentam alterações na atenção, vigília e sono. Contudo, uma possível interação entre GH e orexina nunca foi diretamente estudada. Assim, neste projeto, nós formulamos uma hipótese de que o GH pode agir diretamente sobre os neurônios orexina, dando suporte neuroanatômico para muitas das disfunções apresentadas na deficiência do GH, mediando as alteração no funcionamento dos neurônios orexina. Para investigar uma possível inter-relação entre GH e neurônios orexina, usaremos camundongos que apresentam deficiência do receptor de GH apenas nos neurônios orexina (GHR flox/flox orexina Cre). Dessa maneira, poderemos estudar os efeitos do GH exclusivamente sobre esses neurônios, sem afetar outras populações celulares que apresentam o receptor de GH. A evolução do peso desses animais será acompanhada até a idade adulta, quando serão alojados em caixas individuais e submetidos a testes para avaliação metabólica, glicêmica e consumo alimentar. Subgrupos serão submetidos a restrição alimentar e exercício físico juntamente com seus controles a fim de estudar situações fisiológicas na qual a secreção de GH está elevada. A partir desses experimentos, esperamos compreender melhor os mecânicos envolvidos na comunicação entre o hormônio do crescimento e neurônios orexinas. Nossos dados tem o potencial de identificar o circuito neural específico envolvido em vários dos efeitos do GH. neuroexcitatórios. A falta de orexina no cérebro esta relacionado com narcolepsia em animais e humanos, sinalizando assim sua importância no controle sono-vigília. Interessantemente, o hormônio do crescimento (GH) modula diversas funções biológicas também controladas por neurônios orexinas. Por exemplo, indivíduos com deficiência de GH apresentam severas perturbações metabólicas, como distúrbio de sono, hiperfagia, alterações no controle glicêmico, obesidade entre outros. Além disso, apresentam alterações na atenção, vigília e sono. Contudo, uma possível interação entre GH e orexina não tem sido amplamente estudada. Para investigar uma possível inter-relação entre GH e neurônios orexina, estudaremos camundongos que apresentam deficiência do receptor de GH apenas nos neurônios orexina (GHR flox/flox orexina Cre). Dessa maneira, poderemos estudar os efeitos do GH exclusivamente sobre esses neurônios, sem afetar outras populações celulares que apresentam o receptor de GH. A evolução do peso desses animais será acompanhada até a idade adulta, quando serão alojados em caixas individuais e submetidos a testes para avaliação metabólica, glicêmica e consumo alimentar. Subgrupos serão submetidos a restrição alimentar e exercício físico juntamente com seus controles a fim de estudar situações fisiológicas na qual a secreção de GH está elevada. A partir desses experimentos, esperamos compreender melhor os mecânicos envolvidos na comunicação entre o hormônio do crescimento e neurônios orexinas. Nossos dados tem o potencial de identificar o circuito neural específico envolvido em vários dos efeitos do GH. (AU)

Publicações científicas

(22)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RAMOS-LOBO, ANGELA M.; FURIGO, ISADORA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; ZAMPIERI, THAIS T.; WASINSKI, FREDERICK; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; DONATO, JR., JOSE. Maternal metabolic adaptations are necessary for normal offspring growth and brain development. PHYSIOLOGICAL REPORTS, v. 6, n. 5, MAR 2018. (14/11752-6, 12/15517-6, 15/10992-6, 16/20897-3)

FURIGO, ISADORA C.; MELO, HELEN M.; LYRA E SILVA, NATALIA M.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; BUONFIGLIO, DANIELLA C.; WASINSKI, FREDERICK; LIMA, ELIANA R.; HIGUTI, ELIZA; PERONI, CIBELE N.; et al. Brain STAT5 signaling modulates learning and memory formation. Brain Structure & Function, v. 223, n. 5, p. 2229-2241, JUN 2018. (12/02388-3, 15/10992-6, 14/11752-6, 12/24345-4, 16/09679-4, 17/02983-2, 16/20897-3)

WASINSKI, FREDERICK; CHAVES, FERNANDA M.; PEDROSO, JOAO A. B.; MANSANO, NAIRA S.; CAMPOREZ, JOAO PAULO; GUSMAO, DANIELA O.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; FRAZAO, RENATA; SZAWKA, RAPHAEL E.; et al. Growth hormone receptor in dopaminergic neurones regulates stress-induced prolactin release in male mice. Journal of Neuroendocrinology, v. 33, n. 3, MAR 2021. (18/04956-5, 17/02983-2, 20/01318-8, 17/21840-8, 16/20897-3, 17/21854-9, 17/22189-9)

PEDROSO, JOAO A. B.; WASINSKI, FREDERICK; DONATO JR, JOSE. Prolonged fasting induces long-lasting metabolic consequences in mice. JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY, v. 84, OCT 2020. (17/02983-2, 16/20897-3)

QUARESMA, PAULA G. F.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; WASINSKI, FREDERICK; CAMPOS, ANA M. P.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO, JR., JOSE. Cholinergic neurons in the hypothalamus and dorsal motor nucleus of the vagus are directly responsive to growth hormone. Life Sciences, v. 259, OCT 15 2020. (17/02983-2, 17/25281-3, 16/20897-3)

PAULA, DANIELLA G. DE; BOHLEN, TABATA M.; ZAMPIERI, THAIS TESSARI; MANSANO, NAIRA S.; VIEIRA, HENRIQUE R.; GUSMAO, DANIELA O.; WASINSKI, FREDERICK; DONATO JR, JOSE; FRAZAO, RENATA. Distinct effects of growth hormone deficiency and disruption of hypothalamic kisspeptin system on reproduction of male mice. Life Sciences, v. 285, NOV 15 2021. (20/01318-8, 16/03082-6, 21/03316-5, 16/20897-3, 15/20198-5, 13/07908-8, 15/14588-5, 17/22189-9)

QUARESMA, PAULA G. F.; WASINSKI, FREDERICK; MANSANO, NAIRA S.; FURIGO, ISADORA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; GUSMAO, DANIELA O.; FRAZAO, RENATA; DONATO JR, JOSE. Leptin Receptor Expression in GABAergic Cells is Not Sufficient to Normalize Metabolism and Reproduction in Mice. Endocrinology, v. 162, n. 11, NOV 2021. (21/03316-5, 16/09679-4, 19/21707-1, 17/25281-3, 20/01318-8, 17/22189-9, 16/20897-3)

QUARESMA, PAULA G. F.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; FURIGO, ISADORA C.; WASINSKI, FREDERICK; COUTO, GISELE C.; FRAZAO, RENATA; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO JR, JOSE. Growth hormone/STAT5 signaling in proopiomelanocortin neurons regulates glucoprivic hyperphagia. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 498, DEC 1 2019. (17/21840-8, 17/25281-3, 16/09679-4, 17/04006-4, 17/02983-2, 16/20897-3)

WASINSKI, FREDERICK; PEDROSO, JOAO A. B.; DOS SANTOS, WILLIAN O.; FURIGO, ISADORA C.; GARCIA-GALIANO, DAVID; ELIAS, CAROL F.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; SZAWKA, RAPHAEL E.; DONATO JR, JOSE. Tyrosine Hydroxylase Neurons Regulate Growth Hormone Secretion via Short-Loop Negative Feedback. JOURNAL OF NEUROSCIENCE, v. 40, n. 22, p. 4309-4322, MAY 27 2020. (16/20897-3, 17/02983-2, 16/09679-4)

TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; TAVARES, MARIANA ROSOLEN; WASINSKI, FREDERICK; FRAZAO, RENATA; DONATO JR, JOSE. Characterization of the onset of leptin effects on the regulation of energy balance. Journal of Endocrinology, v. 249, n. 3, p. 239-251, JUN 2021. (14/11752-6, 16/20897-3, 17/21840-8, 20/10102-9)

WASINSKI, FREDERICK; FURIGO, ISADORA C.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; RAMOS-LOBO, ANGELA M.; PERONI, CIBELE N.; BARTOLINI, PAOLO; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO JR, JOSE. Growth Hormone Receptor Deletion Reduces the Density of Axonal Projections from Hypothalamic Arcuate Nucleus Neurons. Neuroscience, v. 434, p. 136-147, MAY 10 2020. (16/20897-3, 14/11752-6, 17/02983-2, 16/09679-4)

FREDERICK WASINSKI; RENATA FRAZÃO; JOSE DONATO JR. Effects of growth hormone in the central nervous system. ARCHIVES OF ENDOCRINOLOGY METABOLISM, v. 63, n. 6, p. 549-556, 2020-01-10. (17/02983-2, 16/20897-3, 17/21840-8)

TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; WASINSKI, FREDERICK; LIMA, LEANDRO B.; FRAZAO, RENATA; BITTENCOURT, JACKSON C.; DONATO JR, JOSE. Regulation and neurochemical identity of melanin-concentrating hormone neurones in the preoptic area of lactating mice. Journal of Neuroendocrinology, v. 32, n. 2, DEC 2019. (16/20897-3, 17/21840-8, 17/02983-2, 16/02224-1)

CAMPOS, ANA M. P.; WASINSKI, FREDERICK; KLEIN, MARIANNE O.; BITTENCOURT, JACKSON C.; METZGER, MARTIN; DONATO JR, JOSE. Fasting reduces the number of TRH immunoreactive neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus of male rats, but not in mice. Neuroscience Letters, v. 752, MAY 1 2021. (16/02224-1, 17/16473-6, 17/17998-5, 16/20897-3)

QUARESMA, PAULA G. F.; DOS SANTOS, WILLIAN O.; WASINSKI, FREDERICK; METZGER, MARTIN; DONATO JR, JOSE. Neurochemical phenotype of growth hormone-responsive cells in the mouse paraventricular nucleus of the hypothalamus. JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY, v. 529, n. 6, SEP 2020. (17/16473-6, 17/02983-2, 17/25281-3, 16/20897-3)

PEDROSO, JOAO A. B.; DOS SANTOS, LUCAS B. P.; FURIGO, ISADORA C.; SPAGNOL, ALEXANDRE R.; WASINSKI, FREDERICK; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO JR, JOSE. Deletion of growth hormone receptor in hypothalamic neurons affects the adaptation capacity to aerobic exercise. Peptides, v. 135, JAN 2021. (17/02983-2, 16/09679-4, 16/20897-3)

WASINSKI, FREDERICK; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO JR, JOSE. Growth hormone receptor contributes to the activation of STAT5 in the hypothalamus of pregnant mice. Neuroscience Letters, v. 770, JAN 23 2022. (20/01318-8, 16/20897-3)

CAMPOS, ANA M. P.; TEIXEIRA, PRYSCILA D. S.; WASINSKI, FREDERICK; KLEIN, MARIANNE O.; BITTENCOURT, JACKSON C.; METZGER, MARTIN; DONATO, JR., JOSE. Differences between rats and mice in the leptin action on the paraventricular nucleus of the hypothalamus: Implications for the regulation of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Journal of Neuroendocrinology, AUG 2020. (16/20897-3, 17/16473-6, 16/02224-1, 17/02983-2, 17/17998-5)

WASINSKI, FREDERICK; BARRILE, FRANCO; PEDROSO, JOAO A. B.; QUARESMA, PAULA G. F.; DOS SANTOS, WILLIAN O.; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; PERELLO, MARIO; DONATO, JR., JOSE. Ghrelin-induced Food Intake, but not GH Secretion, Requires the Expression of the GH Receptor in the Brain of Male Mice. Endocrinology, v. 162, n. 7, JUL 2021. (20/01318-8, 16/20897-3, 17/25281-3)

DONATO, JR., JOSE; WASINSKI, FREDERICK; FURIGO, ISADORA C.; METZGER, MARTIN; FRAZAO, RENATA. Central Regulation of Metabolism by Growth Hormone. CELLS, v. 10, n. 1, JAN 2021. (20/01318-8, 16/09679-4, 19/21707-1, 16/20897-3, 17/16473-6)

DOS SANTOS, WILLIAN O.; GUSMAO, DANIELA O.; WASINSKI, FREDERICK; LIST, EDWARD O.; KOPCHICK, JOHN J.; DONATO, JR., JOSE. Effects of Growth Hormone Receptor Ablation in Corticotropin-Releasing Hormone Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 18, SEP 2021. (21/03316-5, 16/20897-3, 20/01318-8)

WASINSKI, FREDERICK; KLEIN, MARIANNE O.; BITTENCOURT, JACKSON C.; METZGER, MARTIN; DONATO JR, JOSE. Distribution of growth hormone-responsive cells in the brain of rats and mice. Brain Research, v. 1751, JAN 15 2021. (16/20897-3, 17/16473-6, 16/02224-1, 17/02983-2, 17/17998-5)