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Estudo da via Notch e do papel do eixo Notch/Skp2 na tumorigênese do Meduloblastoma

Processo: 16/24117-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2017
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Carlos Gilberto Carlotti Jr
Beneficiário:Ricardo Bonfim Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/20341-0 - Interação entre alvos terapêuticos emergentes e vias de desenvolvimento associadas à tumorigênese: ênfase em neoplasias da criança e do adolescente, AP.TEM
Assunto(s):Meduloblastoma   Oncologia   Transformação celular neoplásica   Ciclo celular   Receptores Notch   Embriogênese

Resumo

O Meduloblastoma é um tumor neuroepitelial embrionário, originado de células precursoras/tronco neurais ou células precursoras granulares (CPGs) na camada embrionária do cerebelo em desenvolvimento. O Meduloblastoma é o mais comum tumor cerebral maligno infantil, com uma maior incidência entre 1 e 9 anos de idade e perfaz 25% das mortes relacionadas ao câncer entre crianças. No Meduloblastoma, estudos tem demonstrado que vias importantes do desenvolvimento, como WNT, Sonic Hedgehog (SHH) e Notch estão relacionadas com o processo tumorigênico e estas vias podem estar agindo de forma interrelacionada, como redes de co-expressão, para o desenvolvimento do Meduloblastoma. A sinalização de Notch é crítica para a diferenciação e proliferação e tem um papel na iniciação e progressão do Meduloblastoma por regular efetores downstream, por exemplo, MYC. No cerebelo normal, Notch2 é altamente expresso nas células em proliferação da camada granular externa durante o período pós-natal e apresenta baixa expressão quando as CPGs saem do ciclo celular e diferenciam. A via Notch regula a transcrição de vários genes alvos. Em 2005, pesquisadores descobriram que a via Notch ativa a transcrição de uma molécula relacionada ao ciclo celular denominada proteína quinase 2 associada à fase-S (Skp2, do inglês phase kinase-associated protein 2). A superexpressão da Skp2 foi associada com metástase tardia para os linfonodos, levando a uma pior sobrevida em câncer colorretal e Ma et al. demonstraram que a superexpressão da Skp2 foi associada com uma significante menor diferenciação e reduzida sobrevida do paciente em câncer gástrico. Estudos descreveram que a alta expressão da Skp2 é relacionada com metástase tumoral em melanoma, carcinoma de células escamosas oral, câncer pancreático, câncer de próstata e outros. Entretanto, não há estudos que investigaram o eixo Notch/Skp2 e o seu papel na tumorigênese do Meduloblastoma. A Skp2 é um membro da família F-box de subunidades de reconhecimento do substrato que participa do complexo SCF (Skp1-Culina1-F-Box) de ubiquitina-ligase E3 e esta família de ligases E3 pertence ao sistema de ubiquitina-proteassoma (UPS, do inglês ubiquitin-proteasome system). Há três tipos de enzimas no UPS: a enzima ativadora de ubiquitina (E1), a enzima conjugadora (E2), e a ubiquitina ligase (E3). No geral, a especificidade da proteína alvo é definida pela E3, resultando na degradação da mesma, em uma maneira dependente de ATP, pela proteassoma 26S. Entre as várias proteínas F-box identificadas, a Skp2 é uma das mais bem caracterizadas e estudos demonstram que ela está envolvida na carcinogênese regulando vários processos biológicos, principalmente o ciclo celular, mas também, a proliferação e diferenciação celular, e apoptose. Esta regulação é exercida pelo processo de degradação específica de várias proteínas supressoras tumorais associadas ao câncer, dentre elas, o p21 e p27. A p27Kip1 e a p21Cip1 são inibidores de quinase dependentes de ciclina (Cdks, do inglês cyclin-dependent kinases), e inibem a progressão das células para a fase S do ciclo celular. A Skp2 é essencial para a degradação da p27 e p21 para promover a entrada da célula na fase S, induzindo consequentemente a proliferação celular. Por fim, estudos moleculares e funcionais de vias que estejam relacionadas ao Meduloblastoma, como a via Notch, e sua interação com as vias WNT e SHH, e o ciclo celular, podem dar suporte à melhoria no prognóstico/diagnóstico e à descoberta de novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes para os pacientes com Meduloblastoma. (AU)

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