Genes emergentes na progressão e quimiorresistência do melanoma

• Processo: 16/16554-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2017
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Silvya Stuchi Maria-Engler
• Beneficiário: Érica Aparecida de Oliveira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 17/26148-5 - O papel de TFEB/3 em resposta à limitação de nutrientes em melanomas MITF positivos e negativos, BE.EP.PD
• Assunto(s): Pele Cultura de células Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Braf | melanoma | pele | Cultura Celular

Resumo

O melanoma é um câncer altamente invasivo e metastático, com altas taxas de mortalidade e quimiorresistência. A via de MAPK está superexpressa e já há potentes quimioterápicos alvo-específicos, como inibidores de BRAF (vemurafenibe e dabrafenibe). Contudo, a resistência a esses inibidores é observada após cerca de 7 meses de tratamento, principalmente devido ao elevado grau de heterogeneidade intra-tumoral fenotípica, genética e epigenética. Embora, as terapias combinatórias beneficiem os pacientes, e a imunoterapia tenha mostrado resultados altamente promissores, superar a resistência continua um grande desafio. Em estudos de rastreamento in silico do nosso laboratório, utilizando as bases de dados TCGA e o repositório Gene Expression Omnibus (GEO), foram identificados os genes TOP1 e ATP6V0B como sendo diferencialmente expressos em melanoma invasivo, quando comparado com nevus (lesão não maligna). O gene TOP1 está amplificado em melanomas e relacionado com pior prognóstico, envolvido na replicação, tradução, recombinação e reparo do DNA. O gene ATP6V0B está envolvido com transporte lisossomal, inibição da autofagia e impacto na invasão e metástase. Compreender o papel e a regulação de TOP1 e ATP6V0B deve fornecer informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à progressão do melanoma e, finalmente, a resistência à terapia. Neste estudo, iremos caracterizar a ação dos genes TOP1 e ATP6V0B em melanomas humanos e quimiorresistentes ao vemurafenibe. O objetivo é identificar genes alvos para a progressão do melanoma e se estes mecanismos contribuem para aquisição da resistência. Para atingir este objetivo, a expressão de TOP1 e ATP6V0B serão exploradas num amplo painel de melanomas humanos em diferentes fases da progressão e mutações, bem como em linhagens de melanomas resistentes e sensíveis ao vemurafenibe. Vamos empregar tanto cultura em monocamada, como modelos organotípicos que simulam a invasão na pele reconstruída contendo melanoma, e explorar amostras histológicas de pacientes provenientes de uma parceria com o Hospital de Câncer de Barretos. Vamos dissecar as vias moleculares associadas à expressão de TOP1 e ATP6V0B usando ferramentas de manipulação gênica, e avaliar o impacto desses genes na proliferação, migração, invasão, angiogênese e indução de morte celular. Uma vez que os modos de ação sejam caracterizados, modelos xenográficos serão utilizados para aquisição de imagem molecular (18F-FDG) PET/CT, a fim de compreender a influência dos genes no processo metastático. Este estudo, como outros já desenvolvidos no nosso laboratório, podem caracterizar genes que geram subpopulações de células tumorais resistentes e visa identificar alvos farmacologicamente tratáveis, os quais poderão ser utilizados em combinação para melhorar a resposta terapêutica. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUZA, NAYANE; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; PIMENTA, LUCIANA A.; QUINCOCES, JOSE A. P.; SAMPAIO, SANDRA C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.. Metalloproteinases Suppression Driven by the Curcumin Analog DM-1 Modulates Invasion in BRAF-Resistant Melanomas. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 20, n. 9, p. 1038-1050, 2020. (16/16554-3, 13/05172-4, 17/04926-6)

GIACONE, V, DANIELA; DARTORA, VANESSA F. M. C.; DE MATOS, JENYFFER K. R.; PASSOS, JULIA S.; MIRANDA, DANIEL A. G.; DE OLIVEIRA, ERICA A.; SILVEIRA, EDILBERTO R.; COSTA-LOTUFO, V, LETICIA; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; LOPES, LUCIANA B.. Effect of nanoemulsion modification with chitosan and sodium alginate on the topical delivery and efficacy of the cytotoxic agent piplartine in 2D and 3D skin cancer models. International Journal of Biological Macromolecules, v. 165, n. A, p. 1055-1065, DEC 15 2020. (17/07856-9, 15/17177-6, 16/16554-3, 17/04174-4, 20/01208-8, 18/18813-1, 18/13877-1)

DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; CHAUHAN, JAGAT; DA SILVA, JULIA REZENDE; DA COSTA CARVALHO, LARISSA ANASTACIO; DIAS, DIOGO; DE CARVALHO, DANIELLE GONCALVES; MASAO WATANABE, LUIS ROBERTO; REBECCA, VITO W.; MILLS, GORDON; LU, YILING; et al. TOP1 modulation during melanoma progression and in adaptative resistance to BRAF and MEK inhibitors. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 173, NOV 2021. (16/16554-3, 18/20665-0, 17/04926-6, 18/14936-1, 17/26148-5)

SANDRI, SILVANA; WATANABE, LUIS R. M.; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; MIGLIORINI, SILENE; TIAGO, MANOELA; FELIPE-SILVA, ALOISIO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; SOUZA, PAOLA DA COSTA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; et al. Indoleamine 2,3-dioxygenase in melanoma progression and BRAF inhibitor resistance. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 159, SEP 2020. (17/04926-6, 17/26148-5, 12/05910-2, 11/19045-9, 16/16554-3, 13/05172-4, 15/10821-7)