Células T engenheiradas para expressar o domínio de reconhecimento de carboidrato de ArtinM para ativar macrófagos e combater a criptococose

• Processo: 16/23044-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 22 de maio de 2017
• Data de Término da vigência: 21 de maio de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Roque Antunes Barreira
• Beneficiário: Thiago Aparecido da Silva
• Supervisor: Pappanaicken Kumaresan
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 16/04877-2 - Delineamento de novas estratégias terapêuticas, baseadas em reconhecimento de carboidratos, contra a criptococose, BP.PD
• Assunto(s): Imunoterapia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: CAR T cells | cryptococcosis | Immunotherapy | Lectins | Imunoquímica e Glicobiologia

Resumo

A interação de células T com células apresentadoras de antígenos (APC), através do complexo entre o receptor de células T (TCR) e peptídeo associado a molécula de MHC, é requerida para recrutar a sinalização e desencadear a ativação de células T. Recentemente, verificou-se que o receptor antigênico quimera (CAR) expresso em células T reconhece proteínas, glicoproteínas, e glicolipídeos como potenciais alvos na superfície celular, de maneira independente da associação com a molécula MHC. A construção de CAR é baseada em quatro segmentos, (i) um domínio de ligação extracelular, (ii) um espaçador, (iii) uma região transmembrana, (iv) uma região de sinalização citoplasmática. O grupo do Dr. Laurence J.N. Cooper apresenta estudos nessa área com o engenheiramento de células T específicas para CD19, fato utilizado no tratamento de células B tumorais para adquirir um eficiente controle do câncer. Um estudo pioneiro que redireciona células T quiméricas para reconhecer carboidrato, foi conduzido pelo grupo do Dr. Cooper e Dr. Kumar, mostrando que essas células T específicas para carboidrato apresentam um efeito terapêutico contra a Aspergilose. Baseado em nossos estudos relacionados a atividade imunomoduladora de lectinas que interagem com N-glicanas de TLR2 e/ou TLR4, propusemos ao Dr. Kumar a construção de células T quiméricas expressando o domínio de reconhecimento de carboidrato (CRD) das lectinas ligantes de TLRs, como a ArtinM, Concanavalina A, WGA. Nossa hipótese considera que as células T quiméricas específicas para carboidratos podem interagir com TLR2 ou TLR4, favorecendo a liberação de mediadores pró-inflamatórios e induzindo um perfil de resposta Th1. Assim na colaboração aceita pelo Dr. Kumar, planejamos construir células T quiméricas com CRD de lectinas para avaliar a ocorrência da polarização de macrófagos para M1 após incubação com as células T quiméricas. Em seguida, mensurar a atividade fungicida de macrófagos, induzida pelas células T engenheiradas, no contexto da infecção por C. gattii. O projeto considera tecnologias inovadoras para expandir nossos estudos no direcionamento da imunidade através do reconhecimento de carboidrato.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KUMARESAN, PAPPANAICKEN R.; DA SILVA, THIAGO APARECIDO; KONTOYIANNIS, DIMITRIOS P.. Methods of Controlling Invasive Fungal Infections Using CD8(+) T Cells. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 8, JAN 8 2018. (16/23044-1)

SILVA, THIAGO APARECIDO DA; HAUSER, PAUL J.; BANDEY, IRFAN; LASKOWSKI, TAMARA; WANG, QI; NAJJAR, AMER M.; KUMARESAN, PAPPANAICKEN R.. Glucuronoxylomannan in the Cryptococcus species capsule as a target for Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy. CYTOTHERAPY, v. 23, n. 2, p. 119-130, FEB 2021. (16/04877-2, 18/18538-0, 16/23044-1)