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Caracterizaç'ão molecular dos fatores de transcriç'ão htlA e fhdA do fungo patogênico humano Aspergillus fumigatus

Processo: 16/22062-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goldman
Beneficiário:Jéssica Chiaratto
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Aspergillus fumigatus   Fatores de transcrição

Resumo

Aspergillus fumigatus é um fungo saprófita e um dos principais fungos patogênicos humanos. Os seus conídios são inalados e chegam ao pulmão, onde se tornam ativos e germinam, dando origem a uma doença conhecida como aspergilose. A aspergilose apresenta grande risco, principalmente, para indivíduos imunossuprimidos. As equinocandinas, como a caspofungina, são antifúngicos cujo alvo é a parede celular do fungo. Esses agentes reduzem a concentração total de 1,3-²-D-glucanos na parede da célula, através da inibição da atividade da 1,3-²-glucano sintase. Curiosamente, a inibição da síntese de um tipo de polissacarídeo presente na parede celular pode levar ao aumento de outro, o que presumivelmente representa um mecanismo de defesa que permite a célula escapar da letalidade. Esse fenômeno, denominado efeito paradoxical, é resultado da atenuação da atividade das equinocandinas em elevadas concentrações. Entretanto, a caspofungina possui um excelente perfil de segurança e está sendo cada vez mais usada como terapia de segunda linha contra fungos. As equinocandinas são capazes de induzir um conjunto de genes relacionados a via da proteína quinase C que mantém a integridade da parede celular. Além disso, o aumento compensatório da quitina é coordenado pela PKC, HOG e via da calcineurina. A inibição da síntese de componentes da parece celular através de drogas antifúngicas pode ser um alvo importante contra infecções causadas por A. fumigatus. Dessa forma, foi utilizada uma biblioteca de 395 fatores de transcrição deletados, com o intuito de se encontrar fatores de transcrição relacionados a sensibilidade a caspofungina e dois mutantes, ”hltA (Afu5g10620) e ”fhdA (Afu7g05440), foram selecionados. Os resultados preliminares com as análises fenotípicas em meio mínimo sólido mostraram maior sensibilidade de ambos os mutantes nulos a elevadas concentrações de caspofungina (16 ¼g/mL). Na presença de 5 mM de EGTA, 0,25 ¼g/mL de Caspofungina e à 44oC, o mutante ”fhdA mostrou-se mais sensível que o tipo selvagem. Nas mesmas condições de 0,25 ¼g/mL de Caspofungina e 44oC, o mutante ”hltA também apresentou-se mais sensível. Sendo assim, mais estudos são necessários para confirmar o papel desses fatores de transcrição na resposta adaptativa do fungo à caspofungina. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE CASTRO, PATRICIA ALVES; VALERO, CLARA; CHIARATTO, JESSICA; COLABARDINI, ANA CRISTINA; PARDESHI, LAKHANSING; SILVA, LILIAN PEREIRA; ALMEIDA, FAUSTO; ROCHA, MARINA CAMPOS; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; MALAVAZI, IRAN; DU, WENYUE; DYER, PAUL S.; BROCK, MATTHIAS; LOURES, FLAVIO VIEIRA; WONG, KOON HO; GOLDMAN, GUSTAVO H. Novel Biological Functions of the NsdC Transcription Factor in Aspergillus fumigatus. MBIO, v. 12, n. 1 JAN-FEB 2021. Citações Web of Science: 0.
DE CASTRO, PATRICIA ALVES; COLABARDINI, ANA CRISTINA; MANFIOLLI, ADRIANA OLIVEIRA; CHIARATTO, JESSICA; SILVA, LILIAN PEREIRA; MATTOS, ELICIANE CEVOLANI; PALMISANO, GIUSEPPE; ALMEIDA, FAUSTO; PERSINOTI, GABRIELA FELIX; ANNICK RIES, LAURE NICOLAS; MELLADO, LAURA; ROCHA, MARINA CAMPOS; BROMLEY, MICHAEL; SILVA, ROBERTO NASCIMENTO; DE SOUZA, GABRIEL SCALINI; LOURES, FLAVIO VIEIRA; MALAVAZI, IRAN; BROWN, NEIL ANDREW; GOLDMAN, GUSTAVO H. Aspergillus fumigatus calcium-responsive transcription factors regulate cell wall architecture promoting stress tolerance, virulence and caspofungin resistance. PLOS GENETICS, v. 15, n. 12 DEC 2019. Citações Web of Science: 0.

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