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Análise da regulação epigenética do fator de transcrição POD1/TCF21 em culturas de células de tumores adrenocorticais, e seu papel na migração e invasão celular.

Processo: 16/17285-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 30 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Claudimara Ferini Pacicco Lotfi
Beneficiário:Jean Lucas Kremer
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cultura de células   Endocrinologia   Neoplasias   Metilação

Resumo

Tumores do córtex da suprarrenal em adultos são achados comuns cuja maior parte são adenomas, e o tratamento consiste em observação clínica e radiológica. Por outro lado, os carcinomas são raros e de prognóstico limitado, cujo tratamento consiste de remoção cirúrgica do tumor. No entanto alguns apresentam metástases, e as terapias adjuvantes são apenas paliativas. Há um interesse no estudo dos tumores do córtex da suprarrenal uma vez que sua a incidência no Brasil é cerca de 10 a 15 vezes superior ao resto do mundo. Resultados de microarray mostraram que a expressão de POD1 é menor em carcinomas do que adenomas e adrenal normal. Estudos no nosso grupo mostraram que o aumento da expressão de POD1 em células de carcinoma adrenocortical diminuiu a expressão de SF-1 através de ligação direta no sitio E-box do seu promotor e a expressão de enzimas esteroidogênicas. SF-1 está amplificado e hiperexpresso em tumores adrenocorticais adultos e pediátricos, e em outros tumores como melanoma, câncer de pulmão, rins, bexiga e próstata, POD1 está silenciado epigeneticamente. Em melanomas, a avaliação da menor expressão de POD1 está relacionada com o aumento da capacidade de invasão celular e metástase e que quando superexpresso houve um aumento da expressão do supressor de tumor KISS1 e redução da capacidade de migração. Resultados preliminares do nosso laboratório mostraram que a linhagem de carcinoma adrenocortical de camundongo, células Y1, transfectadas com o vetor pcDNA3Pod1, apresentaram uma capacidade de migração diminuída, no entanto, não são conhecidos os mecanismos moleculares que regulam a migração e invasão e se esses fenômenos dependem do estado de metilação do gene POD1 nos tumores adrenocorticais humanos. No entanto, a perda ou a diminuição da expressão de POD1 tem sido encontrada em diferentes tipos de canceres devido à hipermetilação de seu promotor. No entanto, o estudo da regulação epigenética, através do estado de metilação, e a função molecular de POD1 em tumores adrenocorticais é incipiente. Desse modo, nesse projeto nos propomos a analisar o estado de metilação do promotor de POD1 em diferentes culturas de células de tumores adrenocorticais, linhagens e cultura de células de tumores de pacientes obtidas no nosso laboratório, e analisar a capacidade de migração e de invasão de POD1, através da superexpressão de POD1 em células de tumores. Além disso, analisaremos o estado de metilação do promoter de POD1 em DNA de adenomas e carcinomas adrenocorticais de pacientes. Somado a isso, iremos analisar o mecanismo pelo qual ocorre a alteração da capacidade de migração e da transição MET/EMT, através da análise da expressão dos fatores moleculares relacionados a esses fenômenos. Portanto nossa hipótese é que POD1 é um fator de transcrição que pode ter um papel de supressor de tumor por inibir a migração/invasão de células de tumores adrenocorticais, e, portanto, com um papel na progressão tumoral, exercido através da regulação do estado metilado de seu promotor.

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CLAUDIMARA FERINI PACICCO LOTFI; JEAN LUCAS KREMER; BARBARA DOS SANTOS PASSAIA; ISADORA PONTES CAVALCANTE. The human adrenal cortex: growth control and disorders. Clinics, v. 73, . (15/14199-9, 16/17285-6)
PACICCO LOTFI, CLAUDIMARA FERINI; KREMER, JEAN LUCAS; PASSAIA, BARBARA DOS SANTOS; CAVALCANTE, ISADORA PONTES. The human adrenal cortex: growth control and disorders. Clinics, v. 73, n. 1, . (16/17285-6, 15/14199-9)
PASSAIA, BARBARA DOS SANTOS; LIMA, KELI; KREMER, JEAN LUCAS; DA CONCEICAO, BARBARA BRITO; DE PAULA MARIANI, BEATRIZ MARINHO; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; NOGUEIRA ZERBINI, MARIA CLAUDIA; BARISSON VILLARES FRAGOSO, MARIA CANDIDA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; PACICCO LOTFI, CLAUDIMARA FERINI. Stathmin 1 is highly expressed and associated with survival outcome in malignant adrenocortical tumours. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 38, n. 3, p. 899-908, . (16/17285-6, 17/24993-0, 16/12381-7)
C.F.P. LOTFI; B.S. PASSAIA; J.L. KREMER. Role of the bHLH transcription factor TCF21 in development and tumorigenesis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 54, n. 5, . (16/12381-7, 16/17285-6)
KREMER, JEAN LUCAS; AURICINO, THAIS BARABBA; DOS SANTOS PASSAIA, BARBARA; LOTFI, CLAUDIMARA FERINI PACICCO. pregulation of TCF21 inhibits migration of adrenocortical carcinoma cell. HORMONES & CANCER, v. 12, n. 1, . (16/17285-6, 18/19035-2)

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