Análise da regulação epigenética do fator de transcrição POD1/TCF21 em culturas de células de tumores adrenocorticais, e seu papel na migração e invasão celular.

• Processo: 16/17285-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Claudimara Ferini Pacicco Lotfi
• Beneficiário: Jean Lucas Kremer
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Cultura de células Endocrinologia Neoplasias Metilação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cultura de células | metilação | Pod1 | suprarrenal | Tcf21 | tumor | Endocrinologia

Resumo

Tumores do córtex da suprarrenal em adultos são achados comuns cuja maior parte são adenomas, e o tratamento consiste em observação clínica e radiológica. Por outro lado, os carcinomas são raros e de prognóstico limitado, cujo tratamento consiste de remoção cirúrgica do tumor. No entanto alguns apresentam metástases, e as terapias adjuvantes são apenas paliativas. Há um interesse no estudo dos tumores do córtex da suprarrenal uma vez que sua a incidência no Brasil é cerca de 10 a 15 vezes superior ao resto do mundo. Resultados de microarray mostraram que a expressão de POD1 é menor em carcinomas do que adenomas e adrenal normal. Estudos no nosso grupo mostraram que o aumento da expressão de POD1 em células de carcinoma adrenocortical diminuiu a expressão de SF-1 através de ligação direta no sitio E-box do seu promotor e a expressão de enzimas esteroidogênicas. SF-1 está amplificado e hiperexpresso em tumores adrenocorticais adultos e pediátricos, e em outros tumores como melanoma, câncer de pulmão, rins, bexiga e próstata, POD1 está silenciado epigeneticamente. Em melanomas, a avaliação da menor expressão de POD1 está relacionada com o aumento da capacidade de invasão celular e metástase e que quando superexpresso houve um aumento da expressão do supressor de tumor KISS1 e redução da capacidade de migração. Resultados preliminares do nosso laboratório mostraram que a linhagem de carcinoma adrenocortical de camundongo, células Y1, transfectadas com o vetor pcDNA3Pod1, apresentaram uma capacidade de migração diminuída, no entanto, não são conhecidos os mecanismos moleculares que regulam a migração e invasão e se esses fenômenos dependem do estado de metilação do gene POD1 nos tumores adrenocorticais humanos. No entanto, a perda ou a diminuição da expressão de POD1 tem sido encontrada em diferentes tipos de canceres devido à hipermetilação de seu promotor. No entanto, o estudo da regulação epigenética, através do estado de metilação, e a função molecular de POD1 em tumores adrenocorticais é incipiente. Desse modo, nesse projeto nos propomos a analisar o estado de metilação do promotor de POD1 em diferentes culturas de células de tumores adrenocorticais, linhagens e cultura de células de tumores de pacientes obtidas no nosso laboratório, e analisar a capacidade de migração e de invasão de POD1, através da superexpressão de POD1 em células de tumores. Além disso, analisaremos o estado de metilação do promoter de POD1 em DNA de adenomas e carcinomas adrenocorticais de pacientes. Somado a isso, iremos analisar o mecanismo pelo qual ocorre a alteração da capacidade de migração e da transição MET/EMT, através da análise da expressão dos fatores moleculares relacionados a esses fenômenos. Portanto nossa hipótese é que POD1 é um fator de transcrição que pode ter um papel de supressor de tumor por inibir a migração/invasão de células de tumores adrenocorticais, e, portanto, com um papel na progressão tumoral, exercido através da regulação do estado metilado de seu promotor.

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PASSAIA, BARBARA DOS SANTOS; LIMA, KELI; KREMER, JEAN LUCAS; DA CONCEICAO, BARBARA BRITO; DE PAULA MARIANI, BEATRIZ MARINHO; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; NOGUEIRA ZERBINI, MARIA CLAUDIA; BARISSON VILLARES FRAGOSO, MARIA CANDIDA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; PACICCO LOTFI, CLAUDIMARA FERINI. Stathmin 1 is highly expressed and associated with survival outcome in malignant adrenocortical tumours. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 38, n. 3, p. 899-908, JUN 2020. (16/17285-6, 17/24993-0, 16/12381-7)

PACICCO LOTFI, CLAUDIMARA FERINI; KREMER, JEAN LUCAS; PASSAIA, BARBARA DOS SANTOS; CAVALCANTE, ISADORA PONTES. The human adrenal cortex: growth control and disorders. Clinics, v. 73, n. 1, 2018. (16/17285-6, 15/14199-9)

KREMER, JEAN LUCAS; AURICINO, THAIS BARABBA; DOS SANTOS PASSAIA, BARBARA; LOTFI, CLAUDIMARA FERINI PACICCO. pregulation of TCF21 inhibits migration of adrenocortical carcinoma cell. HORMONES & CANCER, v. 12, n. 1, JUL 23 2021. (16/17285-6, 18/19035-2)

C.F.P. LOTFI; B.S. PASSAIA; J.L. KREMER. Role of the bHLH transcription factor TCF21 in development and tumorigenesis. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 54, n. 5, 2021-03-15. (16/17285-6, 16/12381-7)

PASSAIA, BARBARA DOS SANTOS; KREMER, JEAN LUCAS; VILLARES FRAGOSO, MARIA CANDIDA; PACICCO LOTFI, CLAUDIMARA FERINI. N-type calcium channel v2.2 is a target of TCF21 in adrenocortical carcinomas. NEOPLASMA, v. 69, n. 4, p. 13-pg., 2022-01-01. (18/19035-2, 16/17285-6, 16/12381-7)

CLAUDIMARA FERINI PACICCO LOTFI; JEAN LUCAS KREMER; BARBARA DOS SANTOS PASSAIA; ISADORA PONTES CAVALCANTE. The human adrenal cortex: growth control and disorders. Clinics, v. 73, 2018-09-06. (15/14199-9, 16/17285-6)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

KREMER, Jean Lucas. Análise da regulação do fator de transcrição TCF21 e seu papel na migração e invasão celular em tumores.. 2020. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.