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Análise da densidade mineral óssea de pacientes com hiperplasia adrenal congênita por deficiência da enzima 21-hidroxilase: correlação com a dose cumulativa de glicocorticóide e com polimorfismos no gene do receptor de glicocorticóide

Processo: 16/09674-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Tania Aparecida Sartori Sanchez Bachega
Beneficiário:Luiz Guilherme Cimino Lerario Iervolino
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Endocrinologia   Densidade óssea   Hiperplasia   Glucocorticoides   Receptores de glucocorticoides   Polimorfismo genético

Resumo

Dos casos de Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC), 90% tem origem na deficiência da enzima 21-hidroxilase, que implica um déficit na produção do hormônio Cortisol e em alguns casos também da Aldosterona. Ocorre assim um acúmulo de esteroides precursores nas vias de síntese em que esta enzima é participante, assim como do ACTH por falta de feedback negativo na Hipófise. Na Adrenal, esses precursores acabam desviados à via de síntese de andrógenos, e consequentemente os pacientes apresentam manifestações de hiperandrogenismo. A doença se apresenta em três formas distintas classificadas, as quais representam diferentes graus de comprometimento da atividade enzimática. O diagnóstico é feito clinicamente e pela dosagem sérica de 17-Hidroxi-Progesterona (17-OHP), que se apresenta elevada. O tratamento é pela reposição de glicocorticoide (GC) e/ou mineralocorticoide, que visa repor as necessidades diárias, bem como suprimir os níveis elevados de andrógenos de acordo com a idade e sexo e os caracteres decorrentes deles. Os GC são sabidamente estimulantes da reabsorção óssea; portanto, a administração excessiva deles pode ser um risco ao desenvolvimento de osteopenia a longo prazo. Pacientes com HAC estão vivendo mais e ainda é controverso se poderiam ter frequência maior de baixa densidade mineral óssea (DMO) decorrentes do tratamento. No caso deles, trata-se de uma reposição "fisiológica", mas que certamente não mimetiza com fidelidade a secreção de Cortisol de um organismo saudável. Assim, torna-se um aspecto de importância o conhecimento dos efeitos dessa terapêutica sobre a DMO dos pacientes. A literatura atualmente dispõe de dados conflitantes acerca desse tópico. Há tanto pesquisas mostrando alteração significativa quanto discreta na redução da DMO, e associadas à diferentes fatores, no entanto estas foram feitas a partir de casuísticas heterogêneas e desconsideram fatores importantes, de forma que não atingem conclusões satisfatoriamente confiáveis sobre seus fatores predisponentes. Torna-se assim necessária a reavaliação desse tópico, agora utilizando-se uma amostragem ampla e adequada. Adicionalmente, fatores genéticos que definem a sensibilidade individual ao tratamento com GC não têm sido avaliados em pesquisas prévias, e assim serão incluídos neste estudo como possíveis variáveis de influência sobre a massa óssea desses pacientes. Variantes alélicas do gene NR3C1 associadas à codificação de receptores de glicocorticoide com atividade de transativacão elevada serão investigadas como possíveis contribuintes para uma redução da DMO nesses pacientes, para os quais uma dose fisiológica terapêutica padronizada poderia estar agindo como uma dose excessiva. Serão avaliados também parâmetros do metabolismo ósseo e uso de anticoncepcional, visando evitar a omissão de fatores de influência sobre a DMO. O presente estudo tem como objetivo avaliar a DMO de pacientes com HAC em regime terapêutico com GC a longo prazo seguidos em um único centro e submetidos à regime de tratamento homogêneo durante a infância e idade adulta. O estudo envolverá 68 pacientes (48F, 20M), em regime terapêutico homogêneo com GC, com idade média de 28,4 (+-9) anos, sendo 34 pacientes portadores da forma clássica perdedora de sal e 34 da forma virilizante simples. A DMO será obtida pelo exame de densitometria óssea, e o gene NR3C1 será amplificado por PCR com primers específicos e os produtos submetidos ao sequenciamento direto automático. A dose cumulativa de GC será então convertida em equivalência de hidrocortisona e correlacionada com os dados da DMO de acordo com sexo e idade, a DMO também será correlacionada com a presença de variantes genéticas no receptor de glicocorticoide e com os diversos parâmetros laboratoriais do metabolismo ósseo. Esperamos assim encontrar fatores preditivos de baixa DMO, os quais poderiam ser úteis na prática clínica na identificação precoce dos pacientes de risco. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
IERVOLINO, L. L.; FERRAZ-DE-SOUZA, B.; MARTIN, R. M.; COSTA, F. C.; MIRANDA, M. C.; MENDONCA, B. B.; BACHEGA, T. S. Real-world impact of glucocorticoid replacement therapy on bone mineral density: retrospective experience of a large single-center CAH cohort spanning 24 years. OSTEOPOROSIS INTERNATIONAL, v. 31, n. 5 JAN 2020. Citações Web of Science: 0.

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