| Processo: | 17/00674-2 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico |
| Data de Início da vigência: | 01 de março de 2017 |
| Data de Término da vigência: | 31 de maio de 2018 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia |
| Pesquisador responsável: | Artur Torres Cordeiro |
| Beneficiário: | Amanda Gonçalves Eufrásio |
| Instituição Sede: | Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 16/14271-4 - Aperfeiçoamento dos inibidores da enzima G6PDH para desenvolvimento de fármacos contra Chagas, AP.R |
| Assunto(s): | Cristalografia Desenvolvimento de fármacos Inibidores enzimáticos NADP Mutagênese sítio-dirigida |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Cristalografia | descoberta de fármacos | drug discovery | Drug Discovery |
Resumo A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase de Tripanosoma cruzi (TcG6PDH) catalisa o primeiro passo da via de pentose realizando a oxidação de glicose-6-fosfato (G6P) a 6-fosfoglucolactona mediante a redução de NADP+ a NADPH. A TcG6PDH tem sido estudada por nosso grupo como um dos alvos moleculares para o desenvolvimento de fármacos contra a doença de Chagas. O presente projeto irá avançar com a caracterização dos novos inibidores descobertos por ensaios de High Throughput Screening (HTS) (Mercali G. et al. J. Biomol. Screen, 2014, 19(10):1362-71) através da realização de experimentos de soaking em cristais da TcG6PDH, com o propósito de identificar o sítio de ligação pela determinação da estrutura cristalográfica de um complexo enzima-inibidor. Outra alternativa que será explorada para a obtenção do complexo G6PDH-inibidor consiste em usar a enzima homóloga de T. brucei (TbG6PDH) nos ensaios de cristalização e soaking. A TbG6PDH, tem 70% de identidade sequencial com a TcG6PDH e também é fortemente inibida pelas mesmo hits identificados contra a TcG6PDH. Usaremos uma construção com deleções no N e C terminal, similar à que foi estabelecida para cristalizar a TcG6PDH (TcG6PDH = D58-T545). Outro ponto que será investigado neste projeto é a validação da existência de uma cavidade adjacente ao sítio de ligação de NADP com potencial para o desenho racional de fármacos por mutagênese sítio-dirigida e síntese de inibidores específicos. (AU) | |
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