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Papel da PDE 4 no controle da autofagia em músculos esqueléticos de ratos

Processo: 17/02348-5
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 15 de abril de 2017
Vigência (Término): 14 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Amanda Martins Baviera
Beneficiário:Carlos Alberto Arcaro Filho
Supervisor no Exterior: Marco Sandri
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Local de pesquisa : Università degli Studi di Padova, Itália  
Vinculado à bolsa:14/12202-0 - Papel de efetores ativados por AMP cíclico, PKA e EPAC, no controle dos processos proteolíticos dependente de cálcio, mediado por caspase e do sistema ubiquitina-proteassoma na atrofia muscular induzida pelo diabetes, BP.DR
Assunto(s):Proteólise

Resumo

O conhecimento dos mecanismos que participam da regulação da massa muscular esquelética é de grande relevância, uma vez que a perda excessiva de massa muscular associada a diversas condições clínicas pode culminar em sérias complicações à saúde. Considerando as evidências do papel da sinalização do segundo mensageiro 3,5-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) na inibição da proteólise muscular pelas catecolaminas e agonistas beta2-adrenérgicos, nosso laboratório estudou o papel da fosfodiesterase tipo 4 (PDE4, isoforma de PDE mais prevalente em músculos esqueléticos na degradação do AMPc) no controle de sistemas proteolíticos. O tratamento de ratos diabéticos (modelo experimental de atrofia muscular) com rolipram (inibidor de PDE 4) durante 3 dias promoveu um aumento dos níveis de AMPc, em músculos soleus e EDL, bem como ativação dos efetores intracelulares PKA e EPAC1, bem como aumentou os níveis de fosforilação de AKT (Ser-473) e dos fatores de transcrição FoxO1 (Thr-24) e FoxO3 (Thr-32). Também foram encontradas alterações nos componentes da maquinaria proteolítica envolvida na liberação de proteínas do sarcômero, tais como redução nos níveis de caspase-3 e Bax (proteína pro-apoptótica), e aumento nos níveis de Bcl-2 (proteína pré-apoptótica) e calpastatina (inibidor das calpaínas). Biomarcadores do sistema proteolítico ubiquitina-proteassoma (UPS) também foram reduzidos, tais como MurF-1, Atrogin-1 e conjugados poliubiquitinados. O tratamento com rolipram inibiu as atividades de caspase-3, calpaína e proteassoma, bem como preveniu a perda de massa muscular em ratos diabéticos. Estes achados sugerem que o efeito antiproteolítico do rolipram em músculos esqueléticos possa estar relacionado à participação das vias sinalizatórias PKA/CREB e EPAC/AKT/FoxO, inibindo as proteases envolvidas no desarranjo do sarcômero e o UPS. Estudos têm demonstrado que a sinalização do AMPc relacionada aos agonistas beta2-adrenérgicos é capaz de inibir a autofagia em músculos esqueléticos; no entanto, ainda são desconhecidos os efeitos do aumento do AMPc nesta via proteolítica, aumento este alcançado após a inibição da PDE 4. O presente projeto propõe investigar o papel de PDE 4 in vivo no controle da autofagia em músculos esqueléticos de ratos.