Mecanismos e implicações de inibidores seletivos da Grp94 de superfície em células de cancer de mama

• Processo: 17/01130-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 08 de junho de 2017
• Vigência (Término): 14 de novembro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Thaís Larissa Araujo de Oliveira Silva
• Supervisor: Gabriela Chiosis
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 15/06210-2 - Envolvimento da via da GRASP na externalização da dissulfeto isomerase proteica-A1 e sua implicação na resposta de células endoteliais a shear stress, BP.PD
• Assunto(s): Biologia celular Proteínas de choque térmico HSP90 Chaperonas moleculares Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | Chaperonas | grp94 | Hsp90 | inhibitors | Biologia Celular

Resumo

Várias chaperonas intracelulares têm sido mostradas ser secretada por distintos tipos celulares, incluindo vascular, imune e células tumorais. Proteína dissulfeto isomerase (PDI), bem como a famílias de Proteínas de choque térmico de 70kDa e 90kDa (Hsp70 e Hsp90) exercem papel extracelular em condições patológicas tais como, trombose, remodelamento vascular e sobrevivência de câncer e geração de metastase. Inibição de citosólica intracelular Hsp90 com PU-H71 constitui uma emergente promissora terapia em câncer, atualmente sendo utilizado em teste clínico. Recentemente, os novos compostos permeáveis PU-H54 e PU-WS13, os quais afetam o parálogo de Hsp90 do retículo endoplasmático, Grp94, foram mostrados promover apoptose em células de câncer de mama com alta expressão do receptor 2 epidermal-HER2. Grp94 na superfície da célula (cs) interage e estabiliza HRE2 na membrana plasmática, e apoptose se correlaciona com diminuído níveis de csHRE2. Um ponto marcante da maior parte dos tumores é condições de hipóxia, o qual aumenta a expressão de Grp94. Aqui nós propomos o desenho de uma análogo impermeável de PU-WS13 para seletivo alvo de csGrp94. Nós investigaremos se as condições de hipóxia promovem acentuada csGrp94 em células de câncer de mama até mesmo com baixos níveis de expressão de csHER2, e se a seletiva inibição de csGrp94 pode acentuar eficácia da apoptose de células tumorais também nestas células. Além disso, essa investigação tem como objetivo investigar novos clientes oncogênicos da Grp94 além de HER2, usando análises proteômicas após obtenção da fração celular enriquecida em csGrp94. Isso poderá guiar para a melhor compreensão mecanística da inibição de chaperonas como ferramenta terapêutica no câncer e melhorar sua eficácia.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

JOSHI, SUHASINI; WANG, TAI; ARAUJO, THAIS L. S.; SHARMA, SAHIL; BRODSKY, JEFFREY L.; CHIOSIS, GABRIELA. Adapting to stress - chaperome networks in cancer. NATURE REVIEWS CANCER, v. 18, n. 9, p. 562-575, SEP 2018. (17/01130-6)