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Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos

Processo: 17/01265-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2017
Vigência (Término): 31 de julho de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Beneficiário:Salomão Dória Jorge
Supervisor no Exterior: Alexander Domling
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Groningen, Holanda  
Vinculado à bolsa:14/14267-1 - Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos, BP.PD
Assunto(s):Benzofuranos   Imunomodulação   Antineoplásicos

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, que demonstraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar o mecanismo de ação em nível molecular de dois isômeros estruturais, BFD-3A e BFD-4A, planejados racionalmente por LBDD para atuarem na MDMX e por SBDD para atuarem na proteína BRAF (importante alvo terapêutico em melanomas). O projeto identificará o mecanismo de ação molecular na MDMX, e também na proteína PDL1, uma vez que já foram identificados o efeito destes compostos no sistema imune. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAMBELLI, LISLEY I.; TEIXEIRA, SARAH F.; JORGE, SALOMAO D.; KAWAMURA, BARBARA; MENEGUELO, RENATO; BARBUTO, JOSE A. M.; DE AZEVEDO, RICARDO A.; FERREIRA, ADILSON K. Phosphoethanolamine induces caspase-independent cell death by reducing the expression of C-RAF and inhibits tumor growth in human melanoma model. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 103, p. 18-28, JUL 2018. Citações Web of Science: 1.

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