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Investigação das sinalizações purinérgica e nitrérgica na manutenção de células-tronco cancerígenas (CSCs) na massa tumoral de neuroblastoma e dos mecanismos metastáticos tecido-específicos

Processo: 16/22124-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2017
Vigência (Término): 30 de setembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Claudiana Lameu
Beneficiário:Poliana Cristina de Melo Martins
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Células-tronco   Neuroblastoma   Metástase   Medula óssea

Resumo

Os tecidos adultos de um indivíduo são renovados por células-tronco que se multiplicam e se diferenciam. Alterações envolvendo a regulação da autorrenovação são eventos que podem desencadear o desenvolvimento de câncer. Sabe-se que na massa tumoral são encontradas células, que estão envolvidas na manutenção do tumor, entre elas, são encontradas as células em proliferação e as células-tronco cancerígenas (CSCs) que exibem propriedades de células-tronco normais. Nesse projeto, será investigada a apropriação indevida de mecanismos que regulam o reparo tecidual e a autorrenovação de células-tronco para a manutenção do tumor. Sobretudo, serão estudados os sistemas purinérgico e nitrérgico na manutenção de CSCs na massa tumoral do neuroblastoma, bem como o sinergismo das sinalizações desses dois sistemas na quimiotaxia de células de neuroblastoma in vitro e na metástase in vivo. Trabalhos publicados pela Profª Lameu mostram que o sistema purinérgico está intimamente envolvido na regulação da diferenciação neural de células-tronco normais. Além disso, recentemente, o grupo da Profª Lameu mostrou uma inter-relação entre o sistema purinérgico e o sistema calicreína-cininas no controle da metástase do neuroblastoma para a medula óssea. Esse trabalho que está sendo revisado para publicação mostrou que o principal agonista do sistema purinérgico, o ATP aumentou significativamente a resposta quimiotática de células de neuroblastoma a diferentes concentrações de bradicinina (BK). O inverso também resultou em aumento significativo da migração de células de neuroblastoma. No que se refere ao sistema nitrérgico será investigado o envolvimento do ciclo citrulina-óxido nítrico (NO) na regulação da proliferação e diferenciação de CSCs. No ciclo citrulina-NO, a argininosuccinato sintase (AS) é uma enzima essencial uma vez que é a passo limitante no fornecimento de substrato L-arginina para a síntese de NO pela enzima NO sintase (NOS). Em 2012, Profª Lameu e colaboradores descreveram que a inibição da AS e da NOS mantém as células-tronco neurais num estado proliferativo e indiferenciado, enquanto que a o fornecimento de substrato para a produção de NO leva a diferenciação neural, mostrando a importância da sinalização do NO no balanço entre células no estado indiferenciado e diferenciado. Desta forma, nossa proposta é estudar o papel dessas enzimas-chave do ciclo citrulina-NO na manutenção das CSC de neuroblastoma, bem como, investigar a influência desse sistema na metástase de neuroblastoma para a medula óssea. (AU)

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