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Caracterização e localização dos genes controladores da pressão arterial pela metodologia ENU

Processo: 17/05352-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2017
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:José Eduardo Krieger
Beneficiário:Roberto Braz Pontes Junior
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/17368-0 - Genômica cardiovascular: mechanismos & novas terapias - CVGen mech2ther, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):17/14448-4 - Caracterização e localização dos genes controladores da pressão arterial pela metodologia ENU, BE.EP.PD
Assunto(s):Cardiologia   Estudos de associação genética   Pressão sanguínea   Genes reguladores   Exoma   Fenótipo   Modelos animais

Resumo

A Hipertensão Arterial afeta um bilhão de pessoas no mundo e é o maior fator de risco para doenças cardiovasculares. Entre os pacientes hipertensos, cerca de 95% são caracterizados pela chamada Hipertensão primária, ou essencial, cujas causas continuam desconhecidas. O fator genético é muito importante neste tipo de Hipertensão, considerando que a herdabilidade da pressão arterial sistólica e diastólica varia de 25 a 68%, de acordo com a população. Estratégias genômicas em humanos revelaram mais de 100 variantes genéticas associadas ao controle da pressão arterial e à hipertensão, no entanto, essas variantes individualmente ou coletivamente explicam apenas 1-2% da variação da pressão arterial em humanos. Contribuindo para a dificuldade da identificação da causa da hipertensão essencial, os estudos de mapeamento e refinamento de traços quantitativos em ratos, têm demonstrado resultados limitados apesar do grande tempo e dos recursos despendidos. Wang e colaboradores recentemente descreveram uma metodologia utilizando a abordagem fenótipo dirigida, proporcionando uma ferramenta de bioinformática capaz de analisar rapidamente os resultados genotípicos e fenotípicos, a fim de oferecer uma associação robusta entre os resultados. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é caracterizar os genes reguladores da pressão arterial pela abordagem fenótipo dirigida e ENU. Para tanto, todas as mutações ocasionadas pelo ENU serão identificadas através do sequenciamento do exoma do progenitor G1 e sua zigosidade será estabelecida nos camundongos G2/G3 antes da avaliação fenotípica. Os animais G3 serão submetidos à avaliação da pressão arterial por pletismografia caudal, entre 10-14 semanas de vida. Os traços quantitativos de pressão arterial serão então analisados com o software Linkage Analyzer em pedigrees únicos ou considerando múltiplos pedigrees, detectando a ligação significativa entre mutações individuais e scores aberrantes no fenótipo. Uma vez estabelecida a relação, a confirmação será realizada pelo desenvolvimento e o estudo de animais knockout. Considerando este procedimento, previamente estabelecido para gerar e fenotipar animais mutantes, além do fato de que a clonagem posicional já estará finalizada quando a fenotipagem dos animais estiver concluída, acreditamos que essa estratégia possibilitará, de forma única, caracterizar sistematicamente genes reguladores da pressão arterial em camundongos. (AU)

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