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"avaliação do efeito da proteína c ativada na prevenção das complicações vasculares agudas e crônicas em modelo animal da doença falciforme utilizando o método de terapia gênica"

Processo: 17/02177-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de março de 2017
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Margareth Castro Ozelo
Beneficiário:Bárbara de Andrade
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/00984-3 - Doenças dos glóbulos vermelhos: fisiopatologia e novas abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Anemia falciforme   Proteína C   Inflamação   Hematologia

Resumo

A proteína C (PC) é um dos anticoagulantes naturais e desempenha um papel importante na interface entre a coagulação e processos inflamatórios. A proteína C em sua forma ativada (PCa) é responsável pelos efeitos anticoagulantes e sinais de respostas celulares anti-inflamatório, tendo sido utilizada para o tratamento de septicemia grave. Na fisiopatologia da anemia falciforme há uma clara evidência de que a inflamação subjacente e hipercoagulabilidade associadas aos mecanismos de vaso-oclusão e hemólise são os principais fatores no desenvolvimento de complicações agudas e crônicas na anemia falciforme. Considerando os processos inflamatórios e trombóticos presentes na anemia falciforme, nesse estudo estamos propondo a avaliação da PCa como opção terapêutica na prevenção das complicações vasculares agudas e crônicas em modelo animal. No entanto, a avaliação dos efeitos da PCa em modelo murino é comprometida pela meia-vida curta da proteína e as dificuldades técnicas na monitorização dos níveis plasmáticos da PCa. Para superar estas limitações, pretendemos utilizar a tecnologia de transferência gênica, usando como vetor o viral adeno-associado (AAV) para assegurar a expressão endógena contínua de PCa murina em modelo animal para anemia falciforme, incluindo os camundongos HbSS-Berkeley e HbSS-Tim Townes. Baseado nos resultados obtidos em outros modelos murinos utilizando essa mesma estratégia terapêutica, no laboratório do colaborador desse estudo, o Prof. Valder Arruda, da UPenn na Filadélfia, EUA, acreditamos que com uma única injeção do vetor, será possível avaliar os níveis de zimogênio da PC ou PCa na circulação dos camundongos após durante a vida do animal. Pretendemos nesse estudo avaliar se o aumento dos níveis de PCa iria fornecer uma terapia eficaz em modelos de camundongos de anemia falciforme desafiados pela endotoxina ou induzida por hipóxia lesão pulmonar. Além disso, vamos determinar se complicações à longo prazo (ou seja, danos e/ou falência de órgãos) e sobrevida global poderia ser melhorado por esta estratégia.