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Investigação da participação de IRS2 na patogênese de neoplasias mieloproliferativas JAK2V617F utilizando modelos murinos

Processo: 16/23191-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2017
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fabíola Traina
Beneficiário:Juan Luiz Coelho da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/11747-6 - Investigação da função de ASXL1 mutante na progressão de neoplasias mieloproliferativas, BE.EP.DR
Assunto(s):Transdução de sinais   Receptor de insulina   Hematologia

Resumo

A mutação JAK2V617F é identificada em grande parte dos pacientes com neoplasias mieloproliferativas (NMP), sendo considerada o paradigma diagnóstico para esta classe de doenças. Mutações adicionais em MPL e CALR, que participam da ativação da via JAK/STAT, são marcadores de diagnóstico para aproximadamente 80% dos pacientes JAK2 negativos. Inibidores da via JAK/STAT representam um avanço terapêutico no tratamento das NMP, mas a falha em induzir remissão completa da doença indica a necessidade de estudos que identifiquem vias colaterais anormalmente ativadas. Nosso grupo de pesquisa identificou que, em células HEL JAK2V617F, o substrato do receptor de insulina-2 (IRS2) se associa a JAK2, e que o silenciamento de IRS2 reduziu a proliferação celular, induziu a apoptose e apresentou efeito aditivo ao inibidor seletivo de JAK1/2 ruxolitinibe. Propomos identificar a participação de IRS2 na patogênese das NMP através da utilização de (a) um modelo murino knockin para a mutação JAK2V617F e knockout para o Irs2 (Irs2-/-), (b) modelo de NMP sistêmica induzida por células Ba/F3 JAK2V617F silenciadas ou não para o Irs2 e (c) modelo de xenotransplante induzidos por células HEL JAK2V617F silenciadas ou não para o IRS2. Os modelos murinos serão submetidos a avaliação da sobrevida, avaliação da carga tumoral por bioluminescência, avaliação da capacidade de autorrenovação ex vivo, avaliação da capacidade de autorrenovação da célula tronco hematopoética, avaliação da proliferação e apoptose celular e/ou avaliação da ativação das vias de sinalização celular JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK.