Investigação da Participação de IRS2 na patogênese de neoplasias mieloproliferativas JAK2V617F utilizando modelos murinos

• Processo: 16/23191-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2017
• Vigência (Término): 31 de março de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Fabíola Traina
• Beneficiário: Juan Luiz Coelho da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/11747-6 - Investigação da função de ASXL1 mutante na progressão de neoplasias mieloproliferativas, BE.EP.DR
• Assunto(s): Transdução de sinais Leucemia mieloide Fatores de transcrição STAT Receptor de insulina Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Jak | Neoplasia mieloide | receptor de insulina | Stat | vias de sinalização | xenotransplante | Hematologia

Resumo

A mutação JAK2V617F é identificada em grande parte dos pacientes com neoplasias mieloproliferativas (NMP), sendo considerada o paradigma diagnóstico para esta classe de doenças. Mutações adicionais em MPL e CALR, que participam da ativação da via JAK/STAT, são marcadores de diagnóstico para aproximadamente 80% dos pacientes JAK2 negativos. Inibidores da via JAK/STAT representam um avanço terapêutico no tratamento das NMP, mas a falha em induzir remissão completa da doença indica a necessidade de estudos que identifiquem vias colaterais anormalmente ativadas. Nosso grupo de pesquisa identificou que, em células HEL JAK2V617F, o substrato do receptor de insulina-2 (IRS2) se associa a JAK2, e que o silenciamento de IRS2 reduziu a proliferação celular, induziu a apoptose e apresentou efeito aditivo ao inibidor seletivo de JAK1/2 ruxolitinibe. Propomos identificar a participação de IRS2 na patogênese das NMP através da utilização de (a) um modelo murino knockin para a mutação JAK2V617F e knockout para o Irs2 (Irs2-/-), (b) modelo de NMP sistêmica induzida por células Ba/F3 JAK2V617F silenciadas ou não para o Irs2 e (c) modelo de xenotransplante induzidos por células HEL JAK2V617F silenciadas ou não para o IRS2. Os modelos murinos serão submetidos a avaliação da sobrevida, avaliação da carga tumoral por bioluminescência, avaliação da capacidade de autorrenovação ex vivo, avaliação da capacidade de autorrenovação da célula tronco hematopoética, avaliação da proliferação e apoptose celular e/ou avaliação da ativação das vias de sinalização celular JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e MAPK.

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, APR 6 2021. (16/23191-4, 17/23117-1, 13/08135-2, 15/09228-0)

SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; QUEK, LYNN; SANTOS, ITAMAR S.; CORBY, ANNA; COELHO-SILVA, JUAN L.; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; VALLANCE, GRANT; BROWN, BENJAMIN; NARDINELLI, LUCIANA; SILVA, WELLINGTON F.; et al. Integrating clinical features with genetic factors enhances survival prediction for adults with acute myeloid leukemia. BLOOD ADVANCES, v. 4, n. 10, p. 2339-2350, MAY 26 2020. (16/23191-4, 17/23117-1)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; WEINHAUSER, ISABEL; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; FRANCA-NETO, PEDRO L.; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BIANCO, THIAGO M.; SILVA, CLEIDE L.; FRANCA, RAFAEL F.; TRAINA, FABIOLA; REGO, EDUARDO M.; et al. MLL5 improves ATRA driven differentiation and promotes xenotransplant engraftment in acute promyelocytic leukemia model. CELL DEATH & DISEASE, v. 12, n. 4, p. 14-pg., 2021-04-06. (13/08135-2, 17/23117-1, 15/09228-0, 16/23191-4)

COELHO-SILVA, JUAN L.; SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; ROJAS, CESAR A. O.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO R.; REGO, EDUARDO M.; MACHADO-NETO, JOAO A.; BENDIT, ISRAEL; ROCHA, VANDERSON; TRAINA, FABIOLA. Molecular-Based Score inspired on metabolic signature improves prognostic stratification for myelodysplastic syndrome. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JAN 18 2021. (14/50947-7, 17/23117-1, 13/08135-2, 16/23191-4, 17/19864-6)

PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; COELHO-SILVA, JUAN L.; WEINHAUSER, ISABEL; FRANCA-NETO, PEDRO L.; SILVEIRA, DOUGLAS R.; ORTIZ, CESAR; MOREIRA-AGUIAR, AMANDA; LIMA, MARINUS M.; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; et al. Clinical significance of mitochondrial DNA content in acute promyelocytic leukaemia. British Journal of Haematology, v. 200, n. 2, p. 5-pg., 2022-10-20. (13/08135-2, 16/23191-4, 15/09228-0, 17/23117-1)

SILVEIRA, DOUGLAS R. A.; COELHO-SILVA, JUAN L.; SILVA, WELLINGTON F.; VALLANCE, GRANT; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; MADEIRA, MARIA I. A.; FIGUEREDO-PONTES, LORENA L.; VELLOSO, ELVIRA D. R. P.; SIMOES, BELINDA P.; PENIKET, ANDY; et al. A multicenter comparative acute myeloid leukemia study: can we explain the differences in the outcomes in resource-constrained settings?. Leukemia & Lymphoma, v. 62, n. 1, p. 147-157, JAN 2 2021. (16/23191-4, 17/23117-1)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SILVA, Juan Luiz Coelho da. Prospecção clínica e molecular de novos alvos terapêuticos em neoplasias mieloides. 2021. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.