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Estudo do papel da proteína NEDD4L na regulação da diferenciação de linfócitos Treg induzidos por TGF-²

Processo: 17/04200-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2017
Vigência (Término): 30 de abril de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:José Carlos Farias Alves Filho
Beneficiário:Letícia Magalhães Arruda
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Metabolismo celular   Imunorregulação   Inflamação   Linfócitos T reguladores   O-GlcNAcilação   Fatores transformadores de crescimento

Resumo

Os linfócitos T reguladores (Tregs) são células essenciais na homeostase do sistema imune. Diferentemente dos linfócitos T helpers (Ths), que estão envolvidos na resposta efetora da imunidade adaptativa, as Tregs atuam na supressão das atividades potencialmente deletérias dos linfócitos Ths, por intermédio de diversas atividades supressoras. O principal estímulo de diferenciação de Tregs na periferia é a citocina TGF-²1,2. O TGF-² liga-se a um receptor de membrana e desencadeia uma resposta intracelular que culmina na fosforilação e, consequente, ativação das proteínas Smad2 e Smad3. As proteínas Smads são Fatores de Transcrição (FT) importados para o núcleo que, atuando em sinergia com outros FTs, promovem a diferenciação de linfócitos T "naives" em Tregs por promover a expressão do Foxp3, que é o principal FT destas células3. Além da via de Smads, TGF-² também ativa diversas outras vias, que variam dependendo do tipo celular2. A amplitude e a duração do estímulo de TGF-² são limitados pela ubiquitinação de Smad2 e Smad3 pela ubiquitina ligase NEDD4L, que marca seletivamente essas proteínas para destruição, alterando seu tempo de meia vida e de turn over4,5. Em nosso laboratório, foi demonstrado que a ativação de linfócitos por TGF-² ativa a via metabólica das hexosaminas, com a consequente produção do açúcar modificado UDP-GlcNAc, o qual é utilizado como substrato para a O-GlcNAcilação de proteínas pela enzima OGT (uridina-difosfo-N-acetilglicosamina:polipeptideo-²-N-acetilglicosaminiltransferase ou O-GlcNActransferase) (manuscrito em preparação). A enzima OGT modifica pós-traducionalmente o esqueleto de proteínas-alvo citoplasmáticas e nucleares, pela adição de UDP-GlcNAc em resíduos de serina e treonina. Dessa forma, a GlcNAcilação modifica e, portanto, regula funções de proteínas de maneira análoga ou competindo com o processo de fosforilação. Nesse contexto, nós identificamos que o TGF-² promove a O-GlcNAcilação de NEDD4L nas Tregs durante sua diferenciação e que o bloqueio da O-GlcNAcilação através da inibição da OGT reduz a diferenciação destas células. Assim, considerando a relevância de NEDD4L na regulação negativa da sinalização do TGF-², nossa hipótese é de que a O-GlcNAcilação da NEDD4L induzida por TGF-² seja um processo crítico para a diferenciação e estabilidade das Tregs. Desta forma, o presente projeto propõe investigar a função da NEDD4L, bem como avaliar a importância da O-GlcNAcilação desta proteína, na diferenciação das Tregs. (AU)

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