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Glicosaminoglicanos e ativação da via amiloidogênica na mucopolissacaridose tipo I

Processo: 16/25486-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2017
Vigência (Término): 07 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Helena Bonciani Nader
Beneficiário:Gustavo Monteiro Viana
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/17003-6 - Glicosaminoglicanos como ativadores de neurodegeneração na MPS IIIC e Doença de Alzheimer, BE.EP.PD
Assunto(s):Catepsinas   Mucopolissacaridoses   Doença de Alzheimer

Resumo

A Mucopolissacaridose do tipo I (MPS I) é uma doença autossômica recessiva, causada por mutações no gene IDUA, que codifica a enzima lisossomal alfa-L-iduronidase. A deficiência dessa enzima leva ao consequente acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs), principalmente heparam e dermatam sulfato, em diferentes tecidos. Além do depósito, modificações estruturais nas cadeias de GAGs acumulados também podem alterar a sinalização de diferentes moléculas como fatores de crescimento, citocinas e proteases lisossomais. Estudos indicam que a atividade das catepsinas B e D no sistema nervoso central pode também participar do processamento proteolítico da proteína precursora amiloide (APP), levando à produção anormal de peptídeos ²-amilóide e, consequentemente, ao processo de deposição de placas senis. Além disso, essa deposição também pode ser exacerbada pelo acúmulo de GAGs no tecido. Dessa forma, o presente projeto propõe a investigação da possível ativação da via amiloidogênica em cérebros de animais com MPS I e em células derivadas de neuroblastoma humano selvagens (SH-SY5Y) e silenciadas para o gene IDUA (SH-IDUA). Para isso, serão realizadas análises de caracterização quantitativa e estrutural dos GAGs acumulados, assim como de sua interação com as catepsinas B e D e possíveis alterações no processamento da APP, utilizando técnicas de microscopia confocal e CARS (Espalhamento Coerente Anti-stokes de Raman), cromatografia líquida de alta performance (HPLC), espectrometria de massa, análises bioquímicas (atividade enzimática e Western blotting) e moleculares (edição gênica). A caracterização estrutural de GAGs acumulados e sua interação com a rede proteica em tecidos e células com MPS I permitirão um melhor entendimento do processamento proteolítico amiloidogênico da APP, trazendo novas evidências sobre um possível papel da desregulação lisossomal como mecanismo fisiopatológico também associado à Doença de Alzheimer. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DO NASCIMENTO, CINTHIA CASTRO; AGUIAR, ODAIR; VIANA, GUSTAVO MONTEIRO; D'ALMEIDA, VANIA. Morphological damage in Sertoli, myoid and interstitial cells in a mouse model of mucopolysaccharidosis type I (MPS I). MOLECULAR BIOLOGY REPORTS, v. 48, n. 1 DEC 2020. Citações Web of Science: 0.
VIANA, GUSTAVO MONTEIRO; GONZALEZ, ESTEBAN ALBERTO; PALACIO ALVAREZ, MARCELA MACIEL; CAVALHEIRO, RENAN PELLUZZI; DO NASCIMENTO, CINTHIA CASTRO; BALDO, GUILHERME; D'ALMEIDA, VANIA; DE LIMA, MARCELO ANDRADE; PSHEZHETSKY, V, ALEXEY; NADER, HELENA BONCIANI. Cathepsin B-associated Activation of Amyloidogenic Pathway in Murine Mucopolysaccharidosis Type I Brain Cortex. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 4 FEB 2020. Citações Web of Science: 0.

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