| Processo: | 16/23938-2 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de novembro de 2017 |
| Data de Término da vigência: | 25 de novembro de 2021 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica |
| Acordo de Cooperação: | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) |
| Pesquisador responsável: | Vera Lúcia Lanchote |
| Beneficiário: | Fernanda de Lima Moreira |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 18/05616-3 - Farmacocinética clínica em doenças infecciosas, AP.TEM |
| Assunto(s): | Gravidez AIDS Farmacologia clínica |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Aids | Estudo Clínico | Farmacocinética Populacional | gravidez | modelo PBPK | transportador de membrana | Farmacologia Clínica |
Resumo Os transportadores de membrana são determinantes em todos os processos da farmacocinética e de maneira especial na transferência placentária de medicamentos. O efeito da gravidez na expressão e atividade dos transportadores de membrana ainda permanece como uma lacuna da literatura. Com isso, o presente estudo visa avaliar a influência da gravidez associada com HIV na atividade dos transportadores P-gp, BCRP e OATP em pacientes em tratamento com raltegravir (RAL) através da administração dos fármacos marcadores fexofenadina (P-gp e OATP) e rosuvastatina (BCRP e OATP). O RAL foi introduzido recentemente no Brasil como fármaco de primeira escolha para tratamento de gestantes portadoras de HIV devido a rápida redução no número de cópias do vírus e a baixa incidência de efeitos colaterais. O RAL é metabolizado predominantemente pela UGT1A1 e minoritariamente pela UGT1A9 e UGT1A3. Estudos in vitro indicam que o RAL também é um substrato de P-gp e BCRP. Portanto, o presente trabalho irá identificar o papel destes transportadores na eliminação do RAL em grávidas, empregando dados de estudos in vitro e a extrapolação in vitro-in vivo através do desenvolvimento de um modelo PBPK (do inglês, physiologically based pharmacokinetic model). Além disso, será desenvolvido pela primeira vez um modelo de farmacocinética populacional do RAL em grávidas portadoras de HIV a fim de identificar fontes de variação interindividual na farmacocinética deste medicamento. As pacientes portadoras de HIV sob uso crônico de RAL (tratamento por pelo duas semanas) serão avaliadas em dois momentos distintos, durante o terceiro trimestre da gravidez e no pós-parto. Serão administrados simultaneamente os fármacos marcadores fexofenadina (dose única de 60 mg) e rosuvastatina (dose única de 5 mg) juntamente com RAL (400 mg/12 h). Amostras de sangue (5 mL por coleta) serão coletadas no intervalo de dose do RAL (zero; 0,5; 1; 2; 3; 4; 6; 8 e 12 h) e nos tempos 16 e 24 h. A urina será coletada no intervalo de dose de 24 h. No momento do parto serão obtidas amostras do cordão umbilical e do sangue da mãe para estudo de transferência placentária do RAL. As concentrações de fexofenadina, rosuvastatina, RAL e metabólito do RAL (RAL-GLU) serão avaliadas em amostras biológicas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrômetro de massas (LC-MS/MS). As gestantes serão genotipadas para o polimorfismo UGT1A1*28. Na segunda etapa do trabalho, estudos in vitro serão conduzidos empregando microssomas hepático humanos para obtenção do Km e Vmax do RAL frente a enzima UGT1A1. Estudos serão conduzidos para obtenção de Papp, Km e Vmax do RAL frente ao transportador P-gp e BCRP. Os dados serão incorporados ao modelo PBPK que será desenvolvido a fim de identificar o papel dos transportadores de membrana na disposição do raltegravir em grávidas portadoras de HIV | |
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