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Efeitos das alterações relacionadas ao envelhecimento na angiogênese e linfangiogênese no microambiente tumoral

Processo: 17/07010-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2017
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Débora Kristina Alves Fernandes
Supervisor no Exterior: Ashani T. Weeraratna
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Wistar Institute, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:14/06959-0 - Avaliação do potencial de superação da quimioresistência do melanoma aos inibidores de BRAFV600E (vemurafenibe) e de MEK (trametinibe) utilizando terapia combinatória com 4-nerolidilcatecol (4-NC), BP.DR
Assunto(s):Cultura de células   Melanoma

Resumo

Melanoma é o tipo de câncer de pele mais agressivo por apresentar altas taxas de mortalidade e quimiorresistência. A comparação entre a incidência do melanoma e taxas de mortalidade tem demonstrado pior prognóstico relacionado ao aumento da idade. Pacientes jovens e idosos com melanoma demonstraram a existência de uma correlação inversa entre a incidência de mortalidade e a presença de metástase no linfonodo sentinela. As proteínas Wnt5A e HAPLN1 foram demonstradas alteradas no microambiente envelhecido e parecem contribuir para alterações na integridade da matriz extracelular (MEC), podendo influenciar amplamente na progressão metastática, na resistência à terapia e ao pior prognóstico. Este projeto tem como objetivo investigar as alterações da MEC relacionadas ao envelhecimento. Especificamente, os estudos in vitro serão focados no papel das proteínas Wnt5A e HAPLN1 em fibroblastos jovens e idosos, que serão avaliados por meio das alterações no cross-linking do colágeno e da integridade da MEC. Outra importante questão deste trabalho será avaliar se a ativação do processo de angiogênese poderá comprometer os vasos linfáticos, podendo resultar em uma via de disseminação hematogênica. Para isso, serão gerados modelos de pele reconstruída em 3D utilizando células endoteliais dérmicas, fibroblastos jovens e idosos com genes manipulados e células de melanoma. Assim, integridade da MEC será determinada por marcadores específicos (CK10, CK14 e DDR1) e imagens de microscopia (Second Harmonic Generation Microscopy). A quantificação da invasão de células de melanoma será realizada utilizando o software ImageJ. Além disso, também serão avaliados marcadores angiogênicos (VEGF, bFGF) e linfangiogênicos (VEGFC, VEGFD e EGF) por ELISA e por Imunohistoquímica (CD31 e trombospondina-1, respectivamente). Utilizando esta pele reconstruída vascularizada envelhecida, esperamos demonstrar o papel do microambiente envelhecido modulando/prejudicando a formação de tubos capilares, desta forma, modificando o processo de angiogênese e linfangiogênese.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; HASTREITER, ARACELI APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; FELIPE-SILVA, ALOISIO SOUZA; TURATO, WALTER; FOCK, RICARDO AMBROSIO; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA. In vivo antitumoral effect of 4-nerolidylcatechol (4-NC) in NRAS-mutant human melanoma. Food and Chemical Toxicology, v. 141, JUL 2020. Citações Web of Science: 0.
ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; DE OLIVEIR, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; ALICEA-REBECCA, GRETCHEN; WEERARATNA, ASHANI T.; SMALLEY, KEIRAN S. M.; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. ER stress promotes antitumor effects in BRAFi/MEKi resistant human melanoma induced by natural compound 4-nerolidylcathecol (4-NC). PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 141, p. 63-72, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.

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