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Efeitos de Toxoplasma gondii e Paracoccidioides brasiliensis, exercidos através de suas respectivas lectinas sobre vias intracelulares ativadas pelo reconhecimento de glicanos N-ligados a receptores do tipo Toll em neutrófilos

Processo: 17/02998-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2017
Vigência (Término): 31 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Maria Cristina Roque Antunes Barreira
Beneficiário:Rafael Ricci de Azevedo
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/16374-0 - Análise do transcriptoma de neutrófilos humanos infectados com Toxoplasma gondii: papéis de MIC1 e MIC4, BE.EP.PD
Assunto(s):Neutrófilos   Paracoccidioides brasiliensis   Imunoquímica   Imunidade inata   Toxoplasma gondii   Transdução de sinais

Resumo

Neutrófilos têm sido alvo de interesse crescente por muitos grupos de pesquisa, os quais procuram caracterizar novas funções dessas células, bem como investigar o papel por elas exercido em diferentes patologias. Muitos dos patógenos intracelulares, obrigatórios ou facultativos, escapam das respostas neutrofílicas, para se estabelecer e reproduzir no hospedeiro. Alguns patógenos modulam a função dos neutrófilos na busca de obter vantagens no processo de infecção, regulando a ativação de vias de sinalização e controlando a sobrevivência celular. As relações entre neutrófilos e os patógenos Toxoplasma gondii e Paracoccidioides brasiliensis são pouco estudadas no que diz respeito aos processos de sinalização intracelular desencadeados. Sabe-se que T. gondii e P. brasiliensis ativam células mielóides por meio de interações estabelecidas com receptores do tipo Toll (TLRs). Temos estudado a interação de lectinas com glicoproteínas da superfície de células de mamíferos, incluindo TLRs. Nesse contexto identificamos e caracterizamos lectinas de T. gondii, denominadas TgMIC1 e TgMIC4 e de P. brasiliensis, a Paracoccina (PCN). As interações que elas estabelecem com TLRs de células mielóides desencadeiam respostas relevantes para a imunidade. Uma vez que neutrófilos são as primeiras células a migrarem para um sítio infeccioso e têm suas respostas subvertidas por patógenos intracelulares, é necessário compreender a natureza das interações de patógenos com neutrófilos. Este projeto tem como objetivo investigar o efeito dos patógenos T. gondii e P. brasiliensis, e de suas respectivas lectinas, na ativação de vias intracelulares neutrofílicas, atribuída ao reconhecimento de glicanos N-ligados a TLRs. Para tanto, neutrófilos humanos serão estimulados com as lectinas ou infectados com os patógenos mencionados e submetidos à análise por western blot de vias possivelmente ativadas, tais como MAPK - P38 e ERK1/2, mTOR, AKT, PI3K, JNK, TAK1. A mesma abordagem será empregada nos ensaios com patógenos nocautes, deficientes ou superexpressores de suas respectivas lectinas, visando-se identificar a relevância biológica das interações por elas estabelecidas e suas repercussões sobre o fenótipo de neutrófilos. Adicionalmente, utilizaremos modelos murinos, nocautes de receptores de TNF, TLRs e dectina, dentre outros, para identificar os principais alvos em neutrófilos das lectinas de patógenos. Por fim, realizaremos ensaios de expressão gênica em neutrófilos infectados ou estimulados pelas lectinas, visando identificar os mecanismos envolvidos nas respostas resultantes da interação de patógenos com neutrófilos humanos. O conhecimento gerado por esse estudo poderá alicerçar novas estratégias terapêuticas contra patógenos intracelulares, em especial T. gondii e P. brasiliensis. (AU)

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