Investigação do papel da mutação TG no gene XPC na expressão do coativador transcricional PGC-1a

• Processo: 16/15407-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2017
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Nadja Cristhina de Souza Pinto
• Beneficiário: Mateus Prates Mori
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Reparo do DNA Mitocôndrias Inativação gênica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: mitocôndria | mutação delta TG | PGC-1a | Reparo por excisão de nucleotídeos (NER) | silenciamento genico | Xpc | Reparo de DNA

Resumo

Xeroderma pigmentoso (XP) é uma síndrome hereditária autossômica recessiva cuja principal manifestação clinica é um aumento de cerca de 1.000 no desenvolvimento de neoplasias, principalmente cutâneas em áreas expostas à luz UV. XP é causada por mutações em um de sete genes (XPA-XPG) da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) ou um gene de uma DNA polimerase translesão (POLH). A proteína XPC atua em NER no reconhecimento de lesões no DNA, mas também como co-fator das DNA glicosilases OGG1, TDG e SMUG1, coativador transcricional e na adaptação do metabolismo energético. Resultados anteriores do nosso grupo, utilizando linhagens XP-C, demonstraram que essas células apresentam um aumento na produção mitocondrial de H2O2 com uma mudança adaptativa entre os complexos I e II da cadeia de transporte de elétrons, levando a um aumento de sensibilidade ao estresse mitocondrial. Um achado surpreendente foi uma redução significativa na expressão do coativador transcricional PGC-1a (PPARGC1A), que tem um papel central no programa de biogênese mitocondrial. De quatro linhagens XP-C testadas, a redução na expressão de PPARGC1A foi verificada em três linhagens, todas contendo a mutação c.1643_1644delTG (”TG) em XPC. Já em uma linhagem XP-C contendo outra mutação, a redução na expressão de PPARGC1A não foi observada, apesar desta também não apresentar níveis detectáveis da proteína XPC, corroborando resultados que mostram que a diminuição dos níveis de XPC via siRNA não alteram a expressão de PPARGC1A. Estudos utilizando outras doenças genéticas sugerem algumas que mutações podem gerar novos RNA não-codificadores, com um ganho de nova função molecular. Em vista desses dados pretendemos investigar: i) a correlação entra a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A, ampliando a investigação a outras mutações em XPC; ii) os possíveis mecanismos epigenéticos de regulação dessa repressão; iii) as consequências funcionais advindas dessa possível associação entre a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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MORI, MATEUS PRATES; DE SOUZA-PINTO, NADJA CRISTHINA. Role of mitochondrial dysfunction in the pathophysiology of DNA repair disorders. Cell Biology International, v. 42, n. 6, p. 8-pg., 2018-06-01. (16/15407-7, 17/04372-0)