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Controle das lesões em órgãos vitais induzida pela Sepse através da modulação da via da glicólise

Processo: 17/03775-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2017
Vigência (Término): 31 de março de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Braulio Henrique Freire Lima
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Antibióticos   Sepse   Glicólise   Armadilhas extracelulares   Metabolismo celular

Resumo

Sepse é uma síndrome complexa induzida por microrganismos na qual o hospedeiro sofre com disfunções fisiológicas, imunológicas e bioquímicas, levando-o a um quadro grave e de alta taxa de mortalidade (30% a 60%) (CHAARI et al., 2016; DELLINGER et al., 2013; SINGER et al., 2016). A patofisiologia da Sepse é caracterizada pela presença de microrganismos ou seus subprodutos na corrente sanguínea e pela liberação massiva de mediadores inflamatórios pelas células imunes. A combinação desses dois fatores ativa os neutrófilos presentes na circulação que ficam presos nos órgãos vitais do hospedeiro, onde liberam, entre outros mediadores citotóxicos, as Neutrophil Extracellular Traps (NETs). A literatura demonstra que as NETs contribuem para a falência de órgãos na Sepse. NETs também estão envolvidas na lesão observada em várias outras doenças como Diabetes e Artrite (BRINKMANN et al., 2004; NAUSEEF; BORREGAARD, 2014). No contexto de Sepse, as NETs estão envolvidas no dano tecidual em vários órgãos incluindo pulmões, rins e fígado (CZAIKOSKI et al., 2016). Apesar dos mecanismos envolvendo a produção de NETs não serem bem descritos durante episódios de Sepse, há evidencias de que um evento inicial neste processo é a ativação da enzima dependente de cálcio PADI4. Recentemente, o link entre mudanças do metabolismo celular e a ativação do sistema imune tem sido consolidada (CHANG et al., 2015; HO et al., 2015; RODRÍGUEZ-ESPINOSA et al., 2015), no entanto, o envolvimento do metabolismo celular e a geração de NETs não foi bem investigado. Um estudo preliminar do nosso grupo demonstrou que diminuindo a atividade da via glicolítica resultou na diminuição da formação de NETs. Dessa forma, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a importância do imunometabolismo para o desenvolvimento das NETs e a piora do quadro séptico. Além disso vamos investigar uma nova abordagem terapêutica para a prevenção da Sepse grave mesclando o tratamento tradicional com antibióticos com a modulação do metabolismo celular. (AU)

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