Cardiotoxicidade in vitro induzida pela doxorrubicina e potencial cardioprotetor da Alda-1

• Processo: 17/03180-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Vigência (Início): 22 de julho de 2017
• Vigência (Término): 21 de julho de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
• Pesquisador responsável: Daisy Maria Favero Salvadori
• Beneficiário: Leonardo da Cunha Menezes Souza
• Supervisor: Yidong Bai
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Local de pesquisa: University of Texas Health Science Center at San Antonio (UTHSCSA), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/09740-0 - Mecanismos de cardiotoxicidade da doxorrubicina em ratos Wistar e potencial cardioprotetor da Alda-1, BP.DR
• Assunto(s): Cardiotoxicidade Cardiotônicos Mitocôndrias Doxorrubicina Estrutura química
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alda-1 | Aldh2 | cardioprotection | cardiotoxicity | doxorubicin | mitochondria | Toxicogenômica

Resumo

A cardiotoxicidade é um dos principais eventos patofisiológicos secundários decorrentes da exposição à doxorrubicina (DOX), sendo a geração excessiva de espécies reativas de oxigênio (ROS), a explicação mecanicista mais amplamente aceita para este processo. A estrutura química da DOX é particularmente propensa a sofrer redução reversível a um radical semiquinona, processo que ocorre predominantemente nas mitocôndrias e leva à produção de ROS. Portanto, não é surpreendente que várias alterações mitocondriais tenham sido descritas, incluindo alterações nos níveis de cálcio mitocondrial, dano ao DNA mitocondrial (mtDNA) e falha bioenergética. A peroxidação lipídica, induzida por ROS, produz uma variedade de produtos de oxidação lipídica primária, incluindo 4-hidroxi-trans-2-nonenal (4-HNE). 4-HNE é altamente reativo e citotóxico para todos os principais tipos de macromoléculas e seu aumento tem sido associado a cardiotoxicidade promovida pela DOX. A aldeído desidrogenase mitocondrial (ALDH2) surgiu rapidamente como uma enzima crucial envolvida na proteção cardíaca contra o estresse oxidativo, devido à sua capacidade de metabolizar produtos aldeídicos endógenos derivados da peroxidação lipídica, como o 4-HNE. No entanto, em condições de cardiotoxicidade induzida pela DOX, a ALDH2 pode ser inibida formando adutos com 4-HNE. Recentemente, foi identificado uma molécula capaz de aumentar a atividade da ALDH2: o ativador da ALDH2, ou Alda-1, mostrou potencial cardioprotetor em diferentes condições, através de mecanismos de ação não completamente elucidados. Com o intuito de contribuir para a redução da cardiotoxicidade induzida pela DOX e melhor compreensão da eficácia da Alda-1, este estudo tem como objetivo avaliar os mecanismos cardioprotetores da Alda-1 a nível mitocondrial contra a toxicidade promovida pela DOX em cardiomiócitos de ratos. Serão avaliadas a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), a peroxidação lipídica, o potencial de membrana mitocondrial, o dano do mtDNA, a atividade enzimática de ALDH2 e parâmetros bioenergéticos mitocondriais. Espera-se que o conjunto de dados possa contribuir para entendimento do potencial cardioprotetor da Alda-1 e os mecanismos associados, bem como estabelecimento de novas estratégias eficazes na redução dos efeitos colaterais da doxorrubicina no coração. (AU)