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Análise da ação mitocondrial do mitocan alfa-tocoferol em células MV4,11: modelo celular para leucemia mieloide aguda portadora da mutação FLT3 - ITD

Processo: 17/02324-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2017
Vigência (Término): 31 de maio de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Beneficiário:Adriane Souza Lima
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):alfa-Tocoferol   Apoptose   Receptores proteína tirosina quinases   Antineoplásicos   Leucemia mieloide aguda   Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) pode ser definida, na maior parte das vezes, como um conjunto de doenças de caráter esporádico e que representa a falência na maturação de células mieloides, com expansão da forma imatura da linhagem no sangue, medula e outros tecidos. Das diversas alterações genéticas que podem resultar na doença, a mutação no gene FLT3 na forma de duplicações internas em tandem (do inglês, ITD, Internal Tandem Duplicação) aparece em cerca de 30% dos casos e é ligada a um prognóstico pobre, com menores chances de remissão e maiores taxas de recaída. Dentre as novas drogas pesquisadas para o tratamento da LMA com FLT3-ITD, os inibidores de tirosina quinase de destacam. Quisartinib e midostaurin, por exemplo, mostraram ação anti-tumoral substancial com resultados clínicos significativos. Porém, os mesmos também demonstraram que quando usadas como monoterapia, essas drogas são incapazes de manter ou mesmo alcançar a remissão completa. Assim, pesquisas de novas classes de drogas, possivelmente usadas em terapia combinada com quimioterápicos clássicos ou com inibidores de tirosina quinase apresentam alta relevância. Uma dessas novas classes é a dos mitocans, um grupo de drogas capazes de agir na mitocôndria interrompendo a produção de energia pela célula, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio e ativando a cadeia intrínseca de apoptose. Nesse estudo, o mitocan alfa-tocoferol é usado no tratamento de células MV4;11, linhagem modelo para LMA com FLT3-ITD, no intuito de demonstrar sua ação mitocondrial em células leucêmicas, potencializando sua chance de futuro uso no tratamento da doença em questão. Assim os objetivos principais do projeto são: 1) Encontrar a dose efetiva (ED 50) do mitocan alfa-tocoferol na apoptose de células MV4,11. 2) Analisar o potencial de membrana mitocontrial de células MV4,11 tratadas com mitocan alfa-tocoferol para avaliar hipótese de que o efeito pró-apoptótico do alfa-tocoferol em células tumorais da linhagem MV4,11 se dá pela despolarização da membrana mitocondrial. 3) Analisar ativação de caspases 3 e 9 através do método Western Blot em células MV4,11 tratadas com alfa-tocoferol. 4) Analisar fosforilação do receptor tirosina quinase FLT3 em células MV4,11 tratadas com alfa-tocoferol. (AU)