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Investigação do papel das amastinas na ativação do inflamassoma e na translocação de moléculas de Leishmania para o citoplasma de macrófagos

Processo: 17/04243-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de junho de 2017
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Dario Simões Zamboni
Beneficiário:Danilo Sasso Augusto
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/04684-4 - O inflamassoma na resposta contra patógenos intracelulares e os mecanismos microbianos relacionados à evasão, AP.TEM
Assunto(s):Leishmania   Imunidade inata

Resumo

A leishmaniose é uma doença negligenciada que afeta cerca de 12 milhões de pessoas, causando desde lesões ulcerosas benignas na pele a mortes. Parte do ciclo de vida do parasito de Leishmania spp., agente etiológico da leishmaniose, ocorre no sistema digestório de vetor flebotomínio e parte ocorre em tecido mamífero, em vacúolos parasitóforos de células fagocitárias, majoritariamente o macrófago. Recentemente foi elucidada a ação do inflamassoma de NLRP3, um complexo celular citoplasmático de alto peso molecular relacionado à resposta inflamatória e o controle da infecção por parasitos do gênero Leishmania spp., gerando IL-1² e óxido nítrico (NO) que desencadeiam respostas microbicidas e inflamatórias. Em quadros de infecção, a sobrevivência e replicação do parasito em vacúolo ocorre devido a fatores de virulência que modulam e subvertem vias de sinalização intracelular. Vários fatores de virulência foram elucidados, entre eles os lipofosfoglicanos de superfície e a metaloprotease GP63. Entretanto ainda não é compreendido como fatores de virulência são exportados para o citoplasma do macrófago. Recentemente, com a validação da maquinaria intracelular de RNAi em Leishmania braziliensis, foi possível silenciar e estudar o papel das amastinas, uma família de glicoproteínas de superfície expressas em amastigotas de Leishmania spp. relacionadas à adesão entre a membrana de amastigotas com a membrana interna dos vacúolos parasitóforos. Este trabalho visa compreender como receptores intracelulares do tipo NOD, em especial NLRP3, respondem a uma infecção por parasitos de L. braziliensis, com hipótese que as amastinas contribuem para esse processo. Para isso as amastinas serão silenciadas por RNAi. Adicionalmente, investigaremos se amastinas estão relacionadas com a exportação de fatores de virulência de Leishmania para o citoplasma dos macrófagos. A hipótese do presente projeto (inicialmente corroborada por resultados preliminares) é que as amastinas estejam envolvidas na ativação do inflamassoma de NLRP3 durante a infecção por L. braziliensis. (AU)