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Avaliação da microbiota intestinal e do mecanismo de S-nitrosação em camundongos iNOS KO tratados com dieta hiperlipídica

Processo: 17/10179-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de setembro de 2017
Vigência (Término): 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Mario Jose Abdalla Saad
Beneficiário:Tamires Marques Zanotto
Supervisor no Exterior: Carl Ronald Kahn
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/07122-2 - Obesidade e resistência à insulina: efeito da iNOS sobre a microbiota intestinal e estresse de retículo endoplasmático em fígado e tecido adiposo de camundongos, BP.DD
Assunto(s):Endocrinologia   Óxido nítrico sintase tipo II

Resumo

A obesidade, doença caracterizada pela inflamação crônica de baixo grau no tecido adiposo, resulta da perturbação do balanço energético corporal, induzida por fatores como a subnutrição e o sedentarismo, levando ao ganho de peso e aos distúrbios metabólicos. Várias vias intracelulares estão associadas à ocorrência da resistência à insulina (RI) e, dentre elas, esta a enzima iNOS, que é induzida por citocinas pró-inflamatórias durante a obesidade. Muitos estudos demonstraram, em camundongos obesos, a superexpressão da iNOS, prejudicando a sinalização e ação da insulina em tecidos periféricos e que, em camundongos nocautes iNOS KO, há uma reversão da hiperglicemia em jejum e da hiperinsulinemia, com consequente melhora da RI.Uma vez que os mecanismos responsáveis pelo surgimento da obesidade e da resistência à insulina ainda não foram totalmente elucidados, é necessário estudar as várias condições que podem levar a essas patologias. Recentemente, estudos demonstraram diferenças na composição da microbiota intestinal de indivíduos obesos, em comparação com indivíduos magros, com diferentes proporções nos filos bacterianos. Além disso, a expressão da iNOS foi descrita como capaz de ocasionar mudanças no intestino. Destaca-se, dessa forma, a importância do estudo da microbiota intestinal de camundongos iNOS KO, para a melhor compreensão dos mecanismos que levam a variações neste microambiente e se essas variações podem causar mudanças na sensibilidade à insulina. Nesse sentido, o primeiro objetivo do estudo é de investigar o envolvimento da iNOS na composição da microbiota intestinal, através da avaliação do perfil metagenômico de camundongos iNOS KO tratados com dieta rica hiperlipídica.Outro aspecto relevante é o envolvimento dessa enzima no mecanismo de resposta ao Estresse de Retículo Endoplasmático (RE), uma vez que existe um aumento na expressão da iNOS e na produção de NO nestas situações. Contudo, os mecanismos pelos quais a inativação da iNOS protege contra o estresse de RE ainda não foram completamente demonstrados. Diante disso, o segundo objetivo é investigar o envolvimento da iNOS na s-nitrosação de proteínas chave da UPR (ATF6 e PERK). Este estudo é de grande importância para o melhor entendimento desses processos, levando à descoberta de novas formas terapêuticas que envolvam a via da iNOS, modulando o estresse de RE e suas doenças associadas.