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Papel da expressão de CETP no estado redox de macrófagos: possível relevância para inflamação e aterosclerose

Processo: 17/02903-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2017
Vigência (Término): 15 de setembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Aníbal Eugênio Vercesi
Beneficiário:Gabriel de Gabriel Taffarello Dorighello
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/17728-8 - Função e disfunção mitocondrial: implicações para o envelhecimento e doenças associadas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):20/14176-7 - Identificação das funções reguladoras da síntese lipídica e vias de armazenamento no núcleo celular, BE.EP.PD   19/26521-3 - Identificação das funções reguladoras da síntese lipídica e vias de armazenamento no núcleo celular, BE.EP.PD
Assunto(s):Mitocôndrias   Espécies de oxigênio reativas   Proteínas de transferência de ésteres de colesterol   Macrófagos   Aterosclerose   Inflamação

Resumo

As doenças cardiovasculares permanecem como a maior causa de mortalidade no mundo, devido principalmente à aterosclerose, uma doença inflamatória multifatorial. A CETP (cholesteryl ester transfer protein) é uma glicoproteína que promove a transferência de lipídeos entre as lipoproteínas que contem apolipoproteína B (VLDL, IDL e LDL) e HDL plasmáticas. Apesar da atividade da CETP resultar em redução dos níveis plasmáticos de HDL-colesterol, o que seria um fator de risco para o desenvolvimento de aterosclerose, testes clínicos utilizando inibidores da CETP até o momento não tiveram benefício ou até aumentaram a taxa de mortalidade. Evidências experimentais sugerem que a CETP também apresenta funções anti-oxidantes, anti-inflamatórias e anti-adipogênicas. Camundongos transgênicos para a CETP humana exibiram menor mortalidade e menor inflamação em resposta à toxina lipopolissacaride (LPS). Além disso, uma correlação positiva entre a concentração plasmática de CETP e a sobrevida de pacientes com sepsis internados em unidade de terapia intensiva foi descrita. Na aterogênese, o estresse oxidativo local é considerado o evento mais precoce e intimamente associado com inflamação. A mitocôndria é uma importante fonte de espécies reativas de oxigênio (EROS) celular em diversos tecidos. Em macrófagos ativados por LPS, a geração de EROS mitocondrial precede a secreção de citocinas pró-inflamatórias e estas, por sua vez, contribuem para o ciclo vicioso EROS-inflamação-EROS. Considerando que a CETP se mostrou anti-inflamatória em situações de fase aguda, nossa hipótese é de que a expressão da CETP poderia reduzir a produção de EROS mitocondriais, e assim reduziria também a sinalização inflamatória induzida por EROS mitocondriais. Desta maneira, o objetivo desse projeto é investigar se os efeitos anti-inflamatórios da CETP são decorrentes de menor produção de EROS mitocondriais, em macrófagos no contexto da aterogênese.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SALERNO, ALESSANDRO G.; RENTZ, THIAGO; DORIGHELLO, GABRIEL G.; MARQUES, ANA CAROLINA; LORZA-GIL, ESTELA; WANSCHEL, AMARYLIS C. B. A.; DE MORAES, AUDREY; VERCESI, ANIBAL E.; OLIVEIRA, HELENA C. F.. Lack of mitochondrial NADP(H)-transhydrogenase expression in macrophages exacerbates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice. Biochemical Journal, v. 476, n. 24, p. 3769-3789, . (11/15101-1, 11/15103-4, 11/50400-0, 13/05497-0, 17/17728-8, 13/07607-8, 17/02903-9)

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