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Estudo de mecanismos epigenéticos em tumores de fígado: modulação da expressão de genes reguladores da epigenética e análise de expressão gênica por RNAseq em hepatoblastoma.

Processo: 16/23462-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2017
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Ana Cristina Victorino Krepischi
Beneficiário:Maria Prates Rivas
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/08548-1 - Estudo funcional de genes associados a alterações da metilação do DNA em hepatoblastomas, BE.EP.DR
Assunto(s):Hepatoblastoma   Epigênese genética   Metilação

Resumo

Tumores hepáticos em crianças são raros e representam apenas 1 - 4% de todos os tumores sólidos pediátricos. Enquanto em adultos o carcinoma hepatocelular é predominante, o câncer hepático mais comum em crianças é o hepatoblastoma. Os hepatoblastomas são considerados tumores embrionários, com base na idade muito precoce de manifestação e na apresentação histológica característica, que recapitula fases da organogênese do fígado. Em decorrência de sua raridade, os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento deste tipo tumoral ainda são pouco explorados, de modo que o prognóstico dos pacientes com metástases e estágios tumorais avançados continua baixo e as crianças que sobrevivem muitas vezes enfrentam graves efeitos posteriores a quimioterapia agressiva.O modelo tradicional de desenvolvimento do câncer preconiza o acúmulo de mutações genéticas ao longo do tempo; contudo, tumores pediátricos apresentam uma curta janela temporal para a ocorrência de tais mutações, fato que se reflete na baixa frequência de mutações em comparação a tumores de adultos. Nos últimos anos, este paradigma da tumorigênese mediada pela sinergia entre diferentes mutações foi expandido para incorporar mecanismos de regulação epigenética da expressão genômica. O diálogo entre processos genéticos e epigenéticos é também o cerne de processos normais de embriogênese e desenvolvimento, como diferenciação celular e organogênese. Portanto, a epigenética adquire relevância adicional no contexto dos cânceres na infância e, em especial, para tumores embrionários.A principal hipótese de origem de tumores embrionários pressupõe um desenvolvimento a partir de células precursoras do órgão em questão, em decorrência de um bloqueio no processo normal de diferenciação celular. Em trabalho anterior de nosso grupo, o estudo do metiloma de uma coorte de hepatoblastomas revelou hipometilação em relação a fígado fetal e diferenciado, com duas vias biológicas principais afetadas pelas modificações epigenéticas, uma delas associada a tumorigênese, e a outra relacionada a diferentes estágios da diferenciação hepática. Dessa forma, o presente projeto está embasado na hipótese de que a hipometilação em células hepáticas precursoras (hepatoblastos) seria o mecanismo epigenético principal para o desenvolvimento de hepatoblastomas. Portanto, o principal objeto de estudo será explorar o papel da metilação na origem de tumores hepáticos em geral e de hepatoblastomas em particular. (AU)