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Análise da síntese e histoarquitetura da matriz extracelular e das proteínas de sinalização celular em fibroblastos estimulados com colágeno v e na esclerose sistêmica

Processo: 16/25658-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2017
Vigência (Término): 10 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Walcy Paganelli Rosolia Teodoro
Beneficiário:Isadora Begalli Mendes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Colágeno tipo V   Fibroblastos   Escleroderma sistêmico

Resumo

A fibrose é a principal característica da doença crônica do tecido conjuntivo conhecida como esclerose sistêmica ou esclerodermia (ES). Esta é caracterizada por vasculopatia proliferativa, reatividade imunológica e fibrose da pele e alguns órgãos internos; sendo a excessiva deposição de colágeno na matriz extracelular a característica mais marcante na patogênese da ES. A maioria dos autores justifica o remodelamento cutâneo e pulmonar nesses pacientes, pela intensa síntese do colágeno I (COLI) e do colágeno III (COLIII) durante a evolução da ES. Porém, estudos recentes realizados pelo nosso grupo mostraram que nos estágios iniciais da doença, a pele e os pulmões dos pacientes apresentam distorção do seu padrão fibrilar, aumento da síntese do colágeno V (COLV) e da expressão gênica das cadeias alpha do COLV, sendo estes parâmetros relacionados com a atividade da doença. O COLV destaca-se dos outros tipos de colágeno fibrilares pelas suas funções importantes na fibrilogênese e nucleação das fibrilas heterotípicas de colágeno I/III/V. Estudos anteriores em modelo experimental de ES, induzido através da imunização de coelhos sadios com COLV, mostraram alterações vasculares, imunológicas, fibrose na pele e órgãos internos, similares à doença em humanos. Acredita-se que o COLV possa estar relacionado com a ativação dos fibroblastos em pacientes com ES, através de mecanismos de sinalização celular de proteínas envolvidas no processo de fibrose e que o acometimento cutâneo e pulmonar possa estar relacionado a uma alteração pós-tradução na síntese do COLV e/ou suas cadeias. Por outro lado, a interação da célula-matriz também depende de vários fatores solúveis, como citocinas e fatores de crescimento; proteínas matricelulares, como Secreted Protein Acid and Rich in Cystein (SPARC); receptores celulares, como as integrinas e os receptores Discoidin Domain Receptor (DDR). Entre as citocinas e fatores de crescimento, o TGF-² destaca-se na fisiopatologia da ES, pela sua importância na ativação dos fibroblastos, o qual culmina no processo fibrótico de vários órgãos. Alguns estudos sugerem que fibroblastos de pacientes com ES são mais sensíveis ao TGF-² do que fibroblastos normais e também sugere-se que há maior expressão de seus receptores na ES. Todos esses fatores interferem na qualidade e quantidade da MEC produzida pelos fibroblastos tanto em condições fisiológicas normais, como em processos patológicos fibróticos. Considerando que o COL V regula a fibrilogênese dos colágenos I e III, que tem sua síntese aumentada na ES e seu aumento está relacionado com a atividade da doença, nossa proposta neste estudo é avaliar a expressão gênica da proteína SPARC e do receptor DDR2 em fibroblastos cutâneos de indivíduos saudáveis estimulados com colágeno do tipo V e comparar com a expressão destes marcadores em fibroblastos e na pele de pacientes com ES. Ainda, tendo em vista que o TGF-², as integrinas e a ± actina de músculo liso (±-SMA) apresentam-se alteradas na ES, a nossa proposta será analisar a expressão destas proteínas em fibroblastos cutâneos de indivíduos saudáveis estimulados com colágeno do tipo V. (AU)

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