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Determinação da especificidade ao substrato de transportadores da membrana plasmática de Saccharomyces cerevisiae e de Homo sapiens

Processo: 17/01986-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2017
Vigência (Término): 31 de maio de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Elizabeth Bilsland
Beneficiário:Ludimila Dias Almeida
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/03553-6 - Engenharia genética de leveduras para a descoberta de novos medicamentos, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):18/09194-6 - Identificação de rotas de importação de compostos desagregadores das proteínas Tau, FUS e alpha-sinucleína através da membrana plasmática utilizando high-content screening em levedura, BE.EP.DR
Assunto(s):Barreira hematoencefálica   Saccharomyces cerevisiae   Biologia sintética

Resumo

Drogas precisam atingir seus alvos (presentes na superfície ou dentro das células), para funcionarem. Tradicionalmente a indústria farmacêutica desenhou novos compostos partindo do princípio que eles entrariam na célula por difusão passiva pela membrana plasmática, porém, existe cada vez um número maior de evidências indicando que a entrada por difusão passiva é a exceção e não a regra. Estudos indicam que a entrada ocorre preferencialmente pela ação de proteínas carreadoras no processo de difusão facilitada. A passagem pela barreia hemato-encefálica, em particular, apresenta um dos maiores desafios no desenvolvimento de drogas dirigidas ao sistema nervoso central, pois este tecido realiza a separação da circulação sanguínea do espaço intersticial do cérebro, visando a proteção contra substância tóxicas e organismos invasores. O conhecimento da especificidade dos transportadores encontrados nas células da barreira é muito importante no correto direcionamento de drogas e também para que estas possam atingir seu alvo nas células nervosas. A levedura Saccharomyces cerevisiae é um organismo modelo que tem sido utilizado em quimiogenômica para o entendimento dos mecanismos de ação e transporte de drogas. O estudo da especificidade dos transportadores de levedura é de grande importância para o desenho de drogas, devido a existência de ortólogos humanos destas proteínas. Neste contexto, o projeto visa a definição da especificidade ao substrato dos 121 transportadores não-essenciais de leveduras. Visamos utilizar uma biblioteca recém-construída de linhagens contendo deleções aos pares dos transportadores não essenciais de leveduras para a determinação da especificidade destas proteínas a uma biblioteca de compostos e drogas comerciais do sistema nervoso central. Estudaremos também a especificidade dos transportadores ortólogos humanos, combinando experimentos de laboratório e de bioinformática. O projeto fornecerá uma base para o desenho de novas drogas tanto para leveduras patogênicas quanto para alvos humanos. (AU)

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