Papel do receptor Toll-like 4 (TLR-4) na discinesia e neuroinflamação induzida por levodopa em camundongos

• Processo: 17/05361-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2017
• Vigência (Término): 01 de dezembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
• Beneficiário: Gabriel Henrique Dias de Abreu
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/25029-4 - Estudo da contribuição do processo inflamatório na discinesia induzida por L-DOPA na Doença de Parkinson, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/01251-0 - Avaliação da expressão de NMNAT2: focando em futuras abordagens terapêuticas, BE.EP.IC
• Assunto(s): Doença de Parkinson Discinesias Levodopa Receptor 4 toll-like Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cox-2 | discinesia | Doença de Parkinson | L-Dopa | Neuroinflamação | Tlr-4 | Neurofisiologia molecular

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa que mais atinge a população mundial, atrás apenas da doença de Alzheimer. É caracterizada principalmente pelo desenvolvimento de sintomas envolvendo prejuízos motores, como rigidez muscular, tremor, bradicinesia e instabilidade postural, com progressão para demência e prejuízos cognitivos. O desenvolvimento desses sintomas está relacionado a neurofisiologia molecular da doença, associada principalmente à degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta. O tratamento crônico com levodopa, o precursor da dopamina, inicialmente gera uma redução da manifestação dos sintomas motores na grande maioria dos pacientes. Após 5-10 anos de tratamento surgem complicações motoras incapacitantes na forma de movimentos involuntários anormais ou discinesia. Estudos sugerem o envolvimento de vias inflamatórias que exacerbam a morte celular na fisiopatologia da DP e na discinesia. O fenômeno neuroinflamatório pode se manifestar de forma aguda ou crônica sendo caracterizado pela ativação combinada de células do sistema nervoso central como neurônios, micróglia, astrócitos e leucócitos. Alguns dos principais fatores pró-inflamatórios que se mostraram elevados em pacientes portadores da DP, com dados reproduzidos em modelos animais são a enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-±), as interleucina 1² (IL-1²) e interleucina 6 (IL-6) presentes no estriado e substância negra pars compacta, entre outras regiões do sistema nervoso central. Dados do grupo demonstram que o desenvolvimento e a manifestação das discinesia pode estar acompanhado de uma resposta inflamatória. Demonstramos que neurotransmissor atípico óxido nítrico (NO) participa da discinesia induzida por levodopa. O NO modula a expressão de COX-2, que por sua vez pode modula a liberação de citocinas pró-inflamatórias. O presente projeto baseia-se na hipótese que há um processo inflamatório no estriado lesionado de animais hemiparkinsonianos, exacerbado pelo tratamento crônico com levodopa. Existem poucos estudos que analisam a contribuição do toll-like receptor 4 (TLR-4) no sistema nervoso central em condições patológicas. A literatura aponta sua participação em ±-sinucleopatites e o aumento da expressão de receptores TLR em outros modelos de DP produzidos por toxinas. Visando os benefícios oriundos do melhor entendimento dos mecanismos imunomodulatórios dependentes da via de sinalização deste receptor, nossa proposta é estudar o papel da via de sinalização do receptor TLR-4 na discinesia induzida pelo tratamento crônico com L-DOPA no modelo experimental de parkinsonismo induzido pela administração unilateral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em camundongos.