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Relevância do estresse oxidativo em células pluripotentes induzidas e progenitoras neurais de pacientes deficientes em reparo por excisão de nucleotídeos

Processo: 17/10502-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de agosto de 2017
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Lívia Luz Souza Nascimento
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):18/23023-0 - Modelagem de Síndrome de Cockayne usando organoides, BE.EP.DD
Assunto(s):Reparo do DNA   Estresse oxidativo   Células-tronco pluripotentes induzidas   Nucleotídeos   Degeneração neural   Síndrome de Cockayne

Resumo

A estabilidade do genoma é comprometida por diversos agentes agressores capazes de alterar a estrutura da molécula de DNA. Essas lesões bloqueiam polimerases replicativas e transcricionais podendo culminar em morte celular ou mutagênese. No entanto, a fim de revertê-las, a evolução lapidou sistemas de reparo de DNA, sendo o Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) um deles. As lesões resolvidas por essa via são causadas principalmente pela luz ultravioleta (UV) da luz solar, conhecidas como fotoprodutos. Contudo, especula-se que NER também esteja envolvido na resolução de lesões causadas por agentes oxidantes, e principalmente, dos produtos reativos do metabolismo celular, os quais podem levar ao estresse oxidativo. Deficiências em NER podem resultar em síndromes humanas associadas à alta predisposição a câncer de pele, mas também a anormalidades do neurodesenvolvimento, neurodegeneração e/ou envelhecimento precoce. Enquanto os mecanismos de predisposição ao câncer de pele associados ao NER são relativamente bem compreendidos como consequência de fotoprodutos não reparados, as causas das anormalidades neurológicas ainda não foram elucidadas. A Síndrome de Cockayne (CS) é causada por deficiência em NER e caracterizada por neurodegeneração, progeria segmentada, falha de crescimento e fotossensibilidade, mas os pacientes não são propensos ao câncer. Nossos dados preliminares, utilizando a tecnologia de reprogramação celular, mostraram que existe aumento na sensibilidade ao estresse oxidativo em células pluripotentes induzidas (iPSC) e progenitoras neurais (NPC) de pacientes CS quando comparadas aos fibroblastos primários isogênicos dos quais foram originadas. Estes resultados indicam que as anormalidades neurológicas dos pacientes com CS podem ser devido à sensibilidade do tecido neural ao estresse oxidativo. Este projeto visa entender as respostas de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC), células progenitoras neurais (NPC) e neurônios provenientes de pacientes CS frente a diferentes condições de estresse oxidativo, e tensões de oxigênio, em relação a células proficientes em reparo. Pretendemos avaliar, além de sensibilidade em si, também a formação, e eventual reparo, de lesões induzidas no DNA dessas células. Os efeitos de diferentes condições de estresse oxidativo no processo de diferenciação das células NPC em neurônios funcionais também deverá ser investigado. É nossa expectativa que os resultados obtidos permitirão uma melhor compreensão do fenótipo clínico degenerativo de pacientes CS e sua relação com lesões no DNA celular. (AU)

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