Bases estruturais do controle da elongação e da divisão celular em Mycobacterium tuberculosis e identificação de novos hits a fármacos baseado em triagem de fragmentos

• Processo: 16/18721-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2017
• Vigência (Término): 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Marcio Vinicius Bertacine Dias
• Beneficiário: Catharina dos Santos Silva
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia estrutural Divisão celular Parede celular Biossíntese Mycobacterium tuberculosis Descoberta de drogas

Resumo

Apesar de ser uma das doenças mais antigas e estudadas da humanidade, a infecção causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis segue líder nos índices de incidência e mortalidade, dentre infecções bacterianas. De acordo com dados da Organização Mundial da Saúde, cerca de 9,6 milhões de novos casos de tuberculose e 1,5 milhão de óbitos foram notificados, em 2014. Além disso, é estimado que cerca de um terço da população mundial esteja infectado pela forma latente do patógeno. Sob este cenário, a busca por novas estratégias de tratamento que combatam o patógeno, em seus estados ativo e latente, se faz necessária. No âmbito da Biologia Estrutural e Funcional, pesquisas recentes têm contribuído para o maior entendimento acerca de mecanismos vitais de M. tuberculosis, como aqueles que envolvem os processos de elongação e divisão celular. Estudos sobre a biossíntese da parede celular, mais especificamente, descobriram que há interação sinérgica entre a endopeptidase RipA e a glicosilase RpfB. Além disso, o complexo por elas formado (RipA-RpfB) é inibido pela proteína de ligação à penicilina PonA1. Isto porque PonA1 e RpfB competem pelo sítio de interação à RipA, dando origem à um mecanismo pós-translacional de regulação das atividades de síntese e hidrólise de peptideoglicano. Entretanto, não existem dados estruturais que auxiliem a compreender o estabelecimento de tais interações intermoleculares e, consequentemente, os mecanismos regulatórios que delas derivam. Além disso, as proteínas RipA e PonA1 apresentam atividade enzimática e são essenciais para o crescimento e estabelecimento da infecção por M. tuberculosis, o que torna essas enzimas alvos atrativos para o desenvolvimento de novos fármacos. Assim sendo, o presente projeto de pesquisa visa obter e analisar estruturalmente os complexos RipA-RpfB e RipA-PonA1, a fim de colaborar para maior compreensão acerca dos processos fisiológicos nos quais estas proteínas atuam. E, paralelamente, contribuir no campo do desenvolvimento de agentes antituberculares a partir da identificação de compostos líderes pela aplicação de FBDD para as proteínas RipA e PonA1. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; CHAVEZ-PACHECO, SAIR MAXIMO; DE OLIVEIRA, GABRIEL STEPHANI; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; PIMENTA GIUDICE, JOAO HENRIQUE; LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Crystal structures of the closed form of Mycobacterium tuberculosis dihydrofolate reductase in complex with dihydrofolate and antifolates. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 7, p. 682-693, JUL 2019. (13/15906-5, 15/09188-8, 17/25733-1, 18/00351-1, 14/24486-2, 16/18721-4)

LIBREROS-ZUNIGA, GERARDO ANDRES; SILVA, CATHARINA DOS SANTOS; FERREIRA, RAFAELA SALGADO; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS. Structural Basis for the Interaction and Processing of beta-Lactam Antibiotics by L,D-Transpeptidase 3 (Ldt(Mt3)) from Mycobacterium tuberculosis. ACS INFECTIOUS DISEASES, v. 5, n. 2, p. 260-271, FEB 2019. (15/09188-8, 10/15971-3, 16/18721-4)