Peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras: nova oportunidade no tratamento da isquemia/reperfusão cardíaca.

• Processo: 17/11142-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Luiz Roberto Grassmann Bechara
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Mitocôndrias Isquemia Peptídeos Farmacologia molecular Reperfusão
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: farmacologia molecular | fisiopatologia cardiovascular | Isquemia | mitocôndria | peptídeos | Reperfusão | Fisiologia/Farmacologia Cardiovascular

Resumo

A mitocôndria é um componente vital no metabolismo energético e nos processos de sinalização intracelular que regulam sobrevivência e morte celular, ao passo que a disfunção mitocondrial assume papel central no desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças, como a cardiopatia isquêmica, principal causa de morte no mundo. Assim, essa organela tem se tornado um atrativo alvo terapêutico para o tratamento das doenças cardiovasculares. Recentemente, uma nova classe de comunicação transmitida pela mitocôndria para regular processos celulares vem ganhando destaque na literatura: os peptídeos derivados da mitocôndria (MDP). De fato, MDP são gerados durante a disfunção mitocondrial induzida pela perda da proteostase dessa organela, e iniciam uma cascata de sinalização na tentativa de manter a homeostase perante estímulos estressores. Assim, estudos exploratórios que identifiquem peptídeos mitocondriais bioativos e caracterizem sua possível participação em diferentes condições fisiopatológicas são essenciais para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias. Além disso, considerando que a síntese de proteínas codificadas pelo DNA mitocondrial (mtDNA) ocorre como nos procariotos, onde o primeiro aminoácido carregado no ribossomo é a metionina com o grupo formil, acreditamos que, assim como as bactérias, as mitocôndrias disfuncionais possam se comunicar com o organismo em diferentes níveis (ações parácrina e autócrina) por meio da liberação de peptídeos formilados oriundos de proteínas codificadas pelo mtDNA.Estudos conduzidos por nosso grupo de pesquisa e outros grupos têm apontado a mitocôndria como organela-chave na propagação do dano cardíaco durante o processo de isquemia/reperfusão (IR) e a progressão da disfunção cardíaca em diferentes cardiomiopatias. Além disso, em estudo piloto observamos prejuízo na proteostase mitocondrial e consequente acúmulo de peptídeos na fração mitocondrial de corações de ratos submetidos à IR ex vivo. Em seguida, realizamos uma análise peptidômica associada à espectrometria de massa e identificamos nas amostras submetidas à IR um único peptídeo formilado, oriundo de uma proteína do genoma mitocondrial. Sintetizamos esse peptídeo e testamos seu efeito biológico em linhagem de mioblastos cardíacos, e observamos um importante papel desse peptídeo sintético em prevenir a morte celular induzida pela hipóxia/reoxigenação (HR) in vitro. Esses resultados preliminares dão suporte a nossa hipótese de que peptídeos formilados mitocondriais agem como moléculas sinalizadoras no processo de IR, e abrem um novo campo de investigação para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias para as doenças isquêmicas do coração.Assim, pretendemos no presente estudo exploratório compreender o papel dos peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras no processo de IR cardíaca. Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão detalhada do papel dos peptídeos formilados mitocondriais na IR poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia do infarto agudo do miocárdio e das doenças isquêmicas em geral. Nesse projeto contaremos com um grupo internacional multidisciplinar e multicêntrico, envolvendo os seguintes pesquisadores: Dra. Daria Mochly-Rosen (Stanford University-EUA); Dr. Emer Suavino Ferro (ICB-USP); e Dr. Alexander Van der Bliek (UCLA-EUA).

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GONCALVES, LIVIA DE SOUZA; SALES, LUCAS PEIXOTO; SAITO, TIEMI RAQUEL; CAMPOS, JULIANE CRUZ; FERNANDES, ALAN LINS; NATALI, JOSE; JENSEN, LEONARDO; ARNOLD, ALEXANDRE; RAMALHO, LISLEY; BECHARA, LUIZ ROBERTO GRASSMANN; et al. Histidine dipeptides are key regulators of excitation-contraction coupling in cardiac muscle: Evidence from a novel CARNS1 knockout rat model. REDOX BIOLOGY, v. 44, AUG 2021. (17/16540-5, 13/14746-4, 17/11142-1, 13/07937-8, 17/13552-2, 19/24899-9, 18/14544-6, 19/25032-9, 14/11948-8, 20/04006-7)

FERREIRA, JULIO C. B.; CAMPOS, JULIANE C.; QVIT, NIR; QI, XIN; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; QUELICONI, BRUNO B.; DISATNIK, MARIE-HELENE; DOURADO, PAULO M. M.; et al. A selective inhibitor of mitofusin 1-beta IIPKC association improves heart failure outcome in rats. NATURE COMMUNICATIONS, v. 10, JAN 18 2019. (10/00028-4, 15/22814-5, 17/16694-2, 17/11142-1, 12/05765-2, 10/51906-1, 17/16540-5, 09/12349-2, 16/01633-5, 16/09611-0, 15/20783-5)