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Revelando mecanismos da miocardiopatia na Síndrome de Marfan

Processo: 17/17186-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Vigência (Início): 10 de janeiro de 2018
Vigência (Término): 09 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Juliana Borsoi Sant'Ana
Supervisor no Exterior: Chris Denning
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Nottingham, University Park, Inglaterra  
Vinculado à bolsa:16/16076-4 - Análise funcional de mutações no gene FBN1 em células-tronco pluripotentes humanas (hPSCs), BP.DD
Assunto(s):Síndrome de Marfan   Fibrilina-1   Cardiologia   Miócitos cardíacos   Cardiomiopatia dilatada

Resumo

O gene FBN1 codifica a proteína de matriz extracelular fibrilina-1, principal componente estrutural das microfibrilas que compõem as fibras elásticas. Mutações no gene FBN1 foram relacionadas à ocorrência da Síndrome de Marfan (SMF), uma doença de caráter autossômico dominante na qual os sistemas cardiovascular, esquelético e ocular são principalmente afetados. Dentre as manifestações observadas na síndrome, as cardiovasculares, incluindo dilatação e dissecção aórticas, aneurisma torácico aórtico (TAA) e miocardiopatia dilatada (DCM), são responsáveis pela morbidade e mortalidade na maioria dos casos. A DCM é caracterizada por moderada hipertrofia cardíaca, dilatação ventricular, disfunção sistólica e falha cardíaca progressiva. Contrariando a visão prevalente de que a disfunção cardíaca na SMF resulta das manifestações aórticas/valvulares, dados clínicos e experimentais recentes sugeriram que a DCM pode ser uma consequência primária de mutações na fibrilina-1 e uma das principais causas de mortalidade nos pacientes. Recentemente, demonstramos que cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC-CMs) de pacientes portadores da SMF apresentam, após estimulação com endotelina-1, um aumento significativo da expressão de marcadores de hipertrofia quando comparados a iPSC-CMs controles. Estes dados preliminares sugerem que os iPSC-CMs SMF são mais susceptíveis à adaptação hipertrófica mediante estresse. Dois mecanismos são propostos para explicar molecularmente a ocorrência da SMF: a haploinsuficiência e a dominância negativa da fibrilina-1. Dados clínicos e experimentais sugerem que a severidade e os tipos de manifestações da SMF variam de acordo com a classe da mutação apresentada. Usando o sistema CRISPR/Cas9, geramos em nosso laboratório linhagens de hPSCs portadoras de mutações que causam haploinsuficiência ou dominância negativa da fibrilina-1 (hPSCsCRISPR). Neste projeto, propõe-se a caracterização fenotípica detalhada dos hPSCCRISPR-CMs e a investigação da contribuição dos diferentes mecanismos moleculares na patofisiologia da miocardiopatia presente na SMF.

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