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Caracterização do papel do metabolismo tumoral na resistência do melanoma humano ao vemurafenibe

Processo: 17/12620-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2017
Vigência (Término): 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Céline Marques Pinheiro
Beneficiário:Marina Pereira Dias
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos , SP, Brasil
Assunto(s):Resistência a medicamentos   Melanoma

Resumo

A incidência do câncer de pele está aumentando em todo o mundo, sendo o tipo melanoma o de maior letalidade devido ao seu grande potencial metastático. O B-RAF é um dos principais oncogenes envolvidos na tumorigênese deste tipo de tumor, estimulando fenótipos altamente proliferativos, apoiados, em grande parte, pela glicólise aeróbica, também conhecida por efeito de Warburg, além de se observar um papel importante do metabolismo da glutamina. A descoberta de inibidores de B-RAF, como o vemurafenibe, trouxe um grande avanço no tratamento deste tipo de tumor. Apesar da alta taxa de resposta, a grande maioria dos tumores desenvolvem resistência a este fármaco. Assim, a busca pelo entendimento da agressividade e resistência aos tratamentos existentes, bem como de alternativas que venham adicionar ganho na eficiência terapêutica, se fazem necessárias. Neste contexto, este projeto tem como objetivo avaliar o papel do metabolismo tumoral na resistência de células de melanoma ao vemurafenibe. Para isto, serão avaliados: a) a expressão de proteínas relacionadas ao metabolismo glicolítico e da glutamina em amostras humanas de melanoma, antes e após o tratamento com vemurafenibe, através da técnica de imunohistoquímica; b) o perfil metabólico de linhagens parentais e resistentes ao vemurafenibe por meio de Western blotting, imunocitoquímica, e quantificação do consumo de glicose, glutamina e produção de lactato; c) o efeito do tratamento combinado de vemurafenibe com inibidores de metabolismo na viabilidade, proliferação, migração e invasão celular, e capacidade de formação de colônia; d) o efeito do tratamento combinado na formação e crescimento tumoral e indução de angiogênese em modelo in vivo (membrana corioalantoide). Com a obtenção de todos estes dados, esperamos contribuir para elucidar os mecanismos que tornam as células de melanoma resistentes aos atuais protocolos de tratamentos, com enfoque nas alterações metabólicas, e propor alternativas que visem ultrapassar tais mecanismos. (AU)