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Cooperação entre as vias de sinalização mediadas por TLR4 e IL-1R na regulação da resposta imune durante a infecção humana e experimental por l. infantum

Processo: 17/04347-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2017
Vigência (Término): 30 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Laís Amorim Sacramento
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Bolsa(s) vinculada(s):19/12991-8 - Papel da IL-1 na integridade da mucosa intestinal e nas alterações da microbiota durante a leishmaniose visceral, BE.EP.PD
Assunto(s):Imunorregulação   Células dendríticas   Leishmaniose visceral

Resumo

A regulação da intensidade e magnitude das respostas imunes em processos infecciosos crônicos precisa ser finamente orquestrada a fim de promover o controle do patógeno e evitar o desenvolvimento de imunopatologia. A leishmaniose visceral (LV) é uma doença crônica e potencialmente fatal, caso não seja devidamente tratada. Pacientes que desenvolvem LV grave apresentam um quadro denominado "tempestade de citocinas", caracterizado pelos elevados níveis de mediadores pro- e anti-inflamatórios de forma sistêmica. Entretanto, os mecanismos envolvidos na exacerbação da resposta imune e/ou na falha em limita-la ainda não estão elucidados. As vias de sinalização dos TLRs atuam de maneira integrada com o objetivo de iniciar ou regular a resposta imune adaptativa. Nós demonstramos o papel do TLR9 e TLR2 na indução da resposta imune protetora durante a infecção por L. infantum. Por outro lado, a via de sinalização do TLR4/TRIF-IRF1 presente nas células dendríticas (DCs) limita o desenvolvimento de células Th1 e Th17 através de um mecanismo dependente de IFN do tipo 1 e IL-10. Além disso, nossos dados preliminares demonstram que a citocina IL-1 também participa da regulação negativa da resposta imune e a sua ausência (IL-1±-/-) leva à translocação da microbiota intestinal durante a infecção. Uma vez que a via do TLR4 compartilha moléculas com a sinalização do IL-1R, como por exemplo o IRF1, nós temos como objetivos: Investigar se a via de sinalização de IL-1R e TLR4 regulam de maneira coordenada a resposta imune; Compreender o papel do IL-1± na manutenção da integridade da barreira intestinal durante a LV e, por fim, avaliar a expressão e função dos TLRs em pacientes com LV grave.