Cooperação entre as vias de sinalização mediadas por TLR4 e IL-1R na regulação da resposta imune durante a infecção humana e experimental por L. infantum

• Processo: 17/04347-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 15 de maio de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Vanessa Carregaro Pereira
• Beneficiário: Laís Amorim Sacramento
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/12991-8 - Papel da IL-1 na integridade da mucosa intestinal e nas alterações da microbiota durante a leishmaniose visceral, BE.EP.PD
• Assunto(s): Imunorregulação Síndrome da liberação de citocina Células dendríticas Leishmaniose visceral
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células dendríticas | Interleucina 1 (IL-1) | Leishmaniose visceral | Tempestade de citocinas | toll-like receptor 4 | Translocação da micobiota | Regulação da Resposta Imune

Resumo

A regulação da intensidade e magnitude das respostas imunes em processos infecciosos crônicos precisa ser finamente orquestrada a fim de promover o controle do patógeno e evitar o desenvolvimento de imunopatologia. A leishmaniose visceral (LV) é uma doença crônica e potencialmente fatal, caso não seja devidamente tratada. Pacientes que desenvolvem LV grave apresentam um quadro denominado "tempestade de citocinas", caracterizado pelos elevados níveis de mediadores pro- e anti-inflamatórios de forma sistêmica. Entretanto, os mecanismos envolvidos na exacerbação da resposta imune e/ou na falha em limita-la ainda não estão elucidados. As vias de sinalização dos TLRs atuam de maneira integrada com o objetivo de iniciar ou regular a resposta imune adaptativa. Nós demonstramos o papel do TLR9 e TLR2 na indução da resposta imune protetora durante a infecção por L. infantum. Por outro lado, a via de sinalização do TLR4/TRIF-IRF1 presente nas células dendríticas (DCs) limita o desenvolvimento de células Th1 e Th17 através de um mecanismo dependente de IFN do tipo 1 e IL-10. Além disso, nossos dados preliminares demonstram que a citocina IL-1 também participa da regulação negativa da resposta imune e a sua ausência (IL-1±-/-) leva à translocação da microbiota intestinal durante a infecção. Uma vez que a via do TLR4 compartilha moléculas com a sinalização do IL-1R, como por exemplo o IRF1, nós temos como objetivos: Investigar se a via de sinalização de IL-1R e TLR4 regulam de maneira coordenada a resposta imune; Compreender o papel do IL-1± na manutenção da integridade da barreira intestinal durante a LV e, por fim, avaliar a expressão e função dos TLRs em pacientes com LV grave.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SACRAMENTO, LAIS AMORIM; BENEVIDES, LUCIANA; MARUYAMA, SANDRA REGINA; TAVARES, LUCAS; FUKUTANI, KIYOSHI FERREIRA; FRANCOZO, MARCELA; SPARWASSER, TIM; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ; ALMEIDA, ROQUE PACHECO; DA SILVA, JOAO SANTANA; et al. TLR4 abrogates the Th1 immune response through IRF1 and IFN-beta to prevent immunopathology during L. infantum infection. PLOS PATHOGENS, v. 16, n. 3, MAR 2020. (15/12526-2, 13/08216-2, 17/04347-6, 12/14524-9)