A proteólise de MST2 como um mecanismo de modulação da via HIPPO/YAP em células mamárias

• Processo: 17/18641-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 10 de janeiro de 2018
• Vigência (Término): 09 de janeiro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre Bruni Cardoso
• Beneficiário: Ana Paula Zen Petisco Fiore
• Supervisor: Michele Pagano
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: NYU Langone Medical Center, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 14/25832-1 - A via Hippo-YAP como mediadora de sinais bioquímicos da matriz extracelular em células epiteliais não-malignas e malignas da glândula mamária, BP.PD
• Assunto(s): Membrana basal Diferenciação celular Proteólise Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Mst2 | proteólise | SCF E3 ligases | via HIPPO-YAP | Sinalização

Resumo

Os sinais químicos e mecânicos da membrana basal (MB), um compartimento da matriz extracelular (MEC), reprogramam a expressão gênica levando a quiescência e diferenciação das células epiteliais da glândula mamária. A via Hippo-YAP, uma via que regula o crescimento e tamanho de órgãos, funciona como um "relé" para sinais mecânicos oriundos do microambiente. Sabe-se que a inibição das quinases HIPPO permite a translocação de YAP para o núcleo, onde atua como coativador de transcrição. A localização nuclear de YAP em células epiteliais tem sido associada ao aumento da proliferação e malignidade. Relatamos anteriormente, que em células não-malignas da mama ocorre a redução de YAP nuclear em resposta aos sinais de inibição de proliferação da MB. Este mecanismo é aberrante em células malignas, que continuam a crescer e apresentam YAP constitutivamente nuclear. No entanto, a maquinaria molecular que regula esse evento permanece desconhecida. A atividade das quinases serina/treonina MST1 e 2 (proteínas HIPPO, que estão upstream a YAP) leva a fosforilação e retenção citoplasmática de YAP. Nós analisamos a correlação da expressão de MST2 com a regulação da localização de YAP em células "normais" e malignas. Nossos resultados mostram que, enquanto células normais apresentam níveis altos de MST2, nas células malignas MST2 não é detectável. Este fenômeno está correlacionado com a localização nuclear sustentada de YAP em células malignas. De forma interessante, as células malignas apresentaram níveis de mRNA de MST2 semelhantes às células normais, indicando que MST2 pode ser regulado pós-transcricionalmente em células malignas. A regulação de MST2 em células malignas pode ocorrer através da degradação via proteassoma 26S, uma vez que nossos experimentos revelaram que a inibição da via proteolítica aumentou os níveis de MST2 em células malignas. Dados recentes da literatura de análises em larga escala apontam que MST2 pode ser alvo de E3 ligases, mas a identidade e o mecanismo da regulação de MST2 por E3 ligases ainda não foram explorados. Dessa forma, esta proposta tem como objetivo principal identificar e avaliar a ativação de E3 ligases responsáveis pelo reconhecimento e regulação de MST2 em células malignas da mama. A conclusão deste estudo pode fornecer informações relevantes para a compreensão do mecanismo de escape aos sinais inibitórios da MB, e ainda da regulação da via HIPPO/YAP na tumorigênese de células epiteliais da mama.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ZEN PETISCO FIORE, ANA PAULA; RIBEIRO, PEDRO DE FREITAS; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Sleeping Beauty and the Microenvironment Enchantment: Microenvironmental Regulation of the Proliferation-Quiescence Decision in Normal Tissues and in Cancer Development. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 6, JUN 7 2018. (17/18067-5, 14/25832-1, 14/10492-0, 17/18641-3)

ZEN PETISCO FIORE, ANA PAULA; RODRIGUES, ANA MARIA; RIBEIRO-FILHO, HELDER VERAS; MANUCCI, ANTONIO CARLOS; DE FREITAS RIBEIRO, PEDRO; SILVA BOTELHO, MAYARA CAROLINNE; VOGEL, CHRISTINE; LOPES-DE-OLIVEIRA, PAULO SERGIO; PAGANO, MICHELE; BRUNI-CARDOSO, ALEXANDRE. Extracellular matrix stiffness regulates degradation of MST2 via SCF beta TrCP. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1866, n. 12, p. 11-pg., 2022-09-01. (17/25437-3, 17/18641-3, 18/00629-0, 14/25832-1, 14/10492-0, 17/18067-5, 19/26767-2)