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Papel do reparo por excisão de nucleotídeos no acúmulo de R-loops e na instabilidade de telômeros em células humanas

Processo: 17/14833-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2017
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Giovana da Silva Leandro
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):18/25150-9 - Papel da proteína CsB na homeostase de R-loops, BE.EP.PD
Assunto(s):Envelhecimento   Reparo do DNA   Síndrome de Cockayne

Resumo

A instabilidade genômica causada pelo acúmulo de lesões no DNA está diretamente relacionada ao envelhecimento e à carcinogênese. Assim, mutações em genes que atuam em processos de manutenção da estabilidade da molécula de DNA podem resultar em síndromes relacionadas ao aumento da susceptibilidade ao câncer ou ao envelhecimento precoce. Dessa forma, mutações em genes da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) geralmente resultam em doenças tais como o xeroderma pigmentosum (XP), relacionada à alta sensibilidade a radiação ultravioleta (UV), na qual os indivíduos têm alta frequência de tumores de pele, e podem também resultar em síndromes relacionadas a características de envelhecimento precoce e neurodegeneração, tais como a síndrome de Cockayne (CS) e tricotiodistrofia (TTD). Existe algumas mutações em genes de NER que podem ainda resultar em uma combinação desses fenótipos, como XP e CS. Entre esses diversos fenótipos causados por deficiências em NER, ainda não foi esclarecido quais alterações levam a características associadas ao envelhecimento precoce, como a neurodegeneração. No entanto, há indícios de que exista relação com problemas em lidar com danos no DNA provenientes de fontes endógenas, como aqueles gerados por estresse oxidativo. Há ainda indícios de que outros fatores que resultam em instabilidade genômica e consequentemente em envelhecimento precoce tais como o encurtamento do telômeros também possa ter relação com deficiências em NER. Assim, o presente projeto visa testar a hipótese de que as proteínas de NER, XPD e CSB, podem estar envolvidas na resposta ao estresse oxidativo e que mutações nos genes que as codificam podem estar relacionadas ao acúmulo de estruturas de DNA-RNA híbridos (R-loops) nas células devido a bloqueios no processo de transcrição e ao encurtamento dos telômeros. Nossa expectativa é esclarecer se o estresse oxidativo causado em células mutadas nesses genes podem afetar o processo transcricional envolvendo a formação e acúmulo de R-loops e ainda causar instabilidade aos telômeros. Assim, buscamos entender melhor a correlação entre os fenótipos clínicos tão distintos em relação a susceptibilidade ao câncer e envelhecimento precoce desencadeados por deficiência em NER.

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