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O papel de PTEN na resposta inflamatória mediada por STAT1 e STAT3 no câncer de próstata

Processo: 17/08614-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2017
Vigência (Término): 31 de julho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Jeremy Andrew Squire
Beneficiário:Thiago Vidotto
Supervisor no Exterior: Charles H Graham
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : Queen's University, Canadá  
Vinculado à bolsa:15/22785-5 - O papel da perda do gene PTEN na facilitação da resposta inflamatória no câncer de Prótata, BP.DR
Assunto(s):Imunogenética   Neoplasias da próstata   PTEN fosfo-hidrolase

Resumo

Realizamos uma análise in silico utilizando dados de aCGH e RNAseq em 493 casos de câncer de próstata da coorte Genomic Data Commons (GDC) e identificamos que 124 de 449 genes relacionados a respostas imunológicas e inflamatórias foram diferencialmente expressos entre casos com perda em hemizigose e homozigose do gene PTEN (n = 104) versus casos com o gene PTEN intacto (n = 398). Análises de enrichment indicaram que os 124 genes diferencialmente expressos são associados às respostas de Interferon tipo I e II, sendo reguladas downstream por fatores de transcrição STATs. Em seguida, avaliamos a expressão dos genes PTEN, STAT1 e pSTAT3, além da infiltração de células T CD8+ por imunohistoquímica em 286 casos de PCa do The Centre Hospitalier de l'Université de Montréal. Nesta coorte, detectamos que a perda da expressão do gene PTEN está diretamente associada à menor expressão de STAT1 e pSTAT3, além de uma menor infiltração de células T CD8+. Além disso, nossos resultados indicam que uma menor expressão de STAT1 e pSTAT3 aumenta a chance de metástase óssea de câncer de próstata. Nesta proposta, temos como objetivo validar, por imunohistoquímica, a expressão de 10 genes diferencialmente expressos utilizando 150 amostras de câncer de próstata do Hospital das Clínicas - FMRP/USP em lâminas de microarrays de tecidos (TMA). A imunohistoquímica será conduzida com os dez genes mais diferencialmente expressos obtidos através da análise in silico. Em seguida, quantificaremos a expressão de mRNA de 770 marcadores imunes de seis casos de câncer de próstata que apresentam perda do gene PTEN e seis casos de câncer de próstata que apresentam ambas as cópias do gene PTEN através da plataforma NanoString nCounter PanCancer Immune Profiling. Os resultados obtidos através dos experimentos de imunohistoquímica e de quantificação de mRNA pela plataforma NanoString serão validados in silico em outra coorte de câncer de próstata utilizando dados RNAseq e de sequenciamento disponíveis na plataforma dbGaP. Uma vez que os dados de expressão são obtidos a partir de uma mistura de células tumorais e estromais, os dados obtidos pela plataforma NanoString serão validados através da plataforma CIBERSORT, uma estrutura computacional para quantificar com precisão a abundância relativa de vários tipos de células presentes em uma população mista usando dados de expressão de RNA. Os experimentos propostos irão estabelecer uma relação primária entre o status de deleção do gene PTEN e a ativação dependente de Interferon das proteínas STAT1 e STAT3 no microambiente tumoral do câncer de próstata. A identificação da expressão diferencial de PTEN em casos de câncer de próstata em prognósticos da doença poderá confirmar o papel deste gene na regulação das respostas imune e inflamatória que favorecem a progressão tumoral mediada pela imunosupressão.

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