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Correlações genótipo/fenótipo em pacientes com angioedema hereditário

Processo: 17/18669-5
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Luisa Karla de Paula Arruda
Beneficiário:Luana Sella Motta Maia
Supervisor no Exterior: Sven Cichon
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Basel, Suíça  
Vinculado à bolsa:14/26693-5 - Angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1: caracterização de mutações no gene SERPING1, correlações clínicas e investigação da ancestralidade, BP.DR
Assunto(s):Sequenciamento de nova geração   Mutação   Bradicinina

Resumo

O angioedema hereditário (AEH) é uma doença rara, com herança autossômica dominante, caracterizada por episódios recorrentes de edema de face, extremidades laringe e ataques de dor abdominal. Em sua forma clássica, o AEH é causado por mutações em SERPING1, o gene que codifica o inibidor de C1 (C1-INH), e resulta na deficiência quantitativa e/ou qualitativa do C1-INH(AEH-C1-INH). Mutações no gene F12, que codifica o fator XII da coagulação foram descrita num subgrupo de pacientes com AEH com C1-INH normal (AEH-FXII). Ambos os grupos, a ativação aumentada da via das cininas leva a um produção elevada de bradicinina, ocasionando o angioedema. Outro subgrupo de pacientes com AEH com C1-INH normal sem mutações nos genes SERPING1 ou F12, são designados como pacientes com AEH de causa genética desconhecida(U-AEH). O principal método de detecção de mutações de SERPING1 e F12 é pelo sequenciamento Sanger. O sequenciamento de nova geração (NGS) desvendou novos caminhos para o AEH com inibidor de C1 normal revelando mutações, além dos genes SERPING1 e F12 em pacientes com U-AEH. Relatos recentes de mutações em genes codificadores da angiopoietina-1 e do plasminogênio realçaram a importância do NGS para expandir o conhecimento do AEH e identificar novas estratégias no tratamento. Nosso grupo foi pioneiro no estudo genético em AEH no Brasil. Descrevemos previamente uma grande família com AEH-C1-INH que apresentou uma deleção de uma Citosina no exon 3 do gene SERPING1, c.351delC. Nosso estudo em andamento possui cinquenta e nove indivíduos, 32M/27H, de 6 meses a 53 anos de idade, pertencentes a 16 famílias com AEH-C1-INH. Identificamos 16 diferentes mutações em SERPING1, em famílias não relacionadas, e destas 6 eram novas e dez já descritas previamente. Comparamos se o tipo de mutação poderia afetar nas caracteristicas clínicas dos pacientes. Pacientes da nossa coorte foram classificados como carreadores de mutação missense e não-missense (nonsense, inserção/deleção e duplicação). Não houve diferença significativa entre os dois grupos com relação aos escores de gravidade, mesmo após ajustando pelo gênero e sensibilidade ao estrógeno. Um dos fatores mais intrigantes sobre o angioedema hereditário é a variabilidade dos sintomas clínicos e a gravidade entre os pacientes que possuem a mesma mutação e a alta variabilidade dos sintomas no mesmo paciente. É possível que fatores ambientes podem ter um importante papel, contudo as correlações genótipo/fenótipo precisam ser estudadas mais detalhadamente. A respeito disso, a identificação de genes que podem modular a expressão da doença podem resultar em estratégias mais efetivas para o manejo dos pacientes. Portanto, os objetivos deste trabalho que serão realizados no exterior: investigar a relação genótipo/fenótipo em pacientes com angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1 através do sequenciamento do exoma completo; identificar novas mutações através de sequenciamento do exoma completo como causa da doença em pacientes com inibidor de C1 normal sem mutações nos genes SERPING1 e F12 e adquirir conhecimento em análise de dados de sequenciamento de nova geração em uma laboratório de referencia internacional. Para desenvolver esses estudos, foi estabelecida uma colaboração com o Prof. Sven Cichon e seu grupo. Inicialmente, dados genéticos serão obtidos de membros de uma família brasileira com uma mutação já conhecida em SERPING1 , identificando mutações candidatas que podem influenciar na gravidade da doença e subsequentemente é esperado que estes achados sejam estudados numa coorte em pacientes/famílias suíças com AEH. Isso irá fornecera Sra. Luana S. M. Maia uma grande oportunidade que ganhar conhecimento e experiência em biologia molecular e aprimorar a qualidade de sua pesquisa. É esperado que os resultados de seus estudos sob a supervisão do Prof. Cichon resultarão numa tese de doutorado de alto conteúdo científico e em publicações em revistas de alto impacto.