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Investigação genética por sequenciamento paralelo em larga escala do Hiperaldosteronismo Primário causado por Hiperplasia Cortical Unilateral ou Bilateral da suprarrenal

Processo: 17/13394-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2017
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Madson Queiroz Almeida
Beneficiário:Marcela Rassi da Cruz
Instituição-sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/23470-6 - Investigação do papel das fosfodiesterases no hiperaldosteronismo primário causado por hiperplasia unilateral e bilateral da suprarrenal, BE.EP.DD
Assunto(s):Endocrinologia   Hiperaldosteronismo   Hiperplasia   Mutação   Análise de sequência de DNA   Exoma   Imuno-histoquímica

Resumo

O Hiperaldosteronismo Primário (HP) é a forma mais comum de HA secundária com prevalência estimada de aproximadamente 4% em hipertensos atendidos em serviços de atenção primária e de 10% em pacientes referenciados para hospitais terciários. Na última década, foram feitos consideráveis avanços na patogênese do HP. Variantes patogênicas nos genes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 e ATP2B3, envolvidos na manutenção da homeostase iônica intracelular, foram descritas em 38%, 9,3%, 5,3% e 1,7% dos aldosteronomas, respectivamente. Variantes patogênicas somáticas no gene CTNNB1, fundamental para o desenvolvimento do cortex da suprarrenal, foram também identificadas em 3 aldosteronomas. Entre as formas familiais de HP, defeitos germinativos no KCNJ5, CACNA1D e CACNA1H foram identificados em indivíduos com diagnóstico de HP antes dos 10 anos. Adicionalmente, variantes patogênicas no CACNA1D foram descritas em 2 casos de Hiperplasia Difusa Unilateral da suprarrenal, aumentando o espectro das lesões associadas a defeitos do CACNA1D. No entanto, os fatores genéticos implicados na patogênese do HP causado por Hiperplasia Unilateral ou Bilateral da suprarrenal em adultos permanecem pouco elucidados. Os objetivos deste estudo são: 1) investigar mutações somáticas nos genes KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 e CTNNB1 em Hiperplasia Cortical Unilateral ou Bilateral da suprarrenal de indivíduos com HP; 2) sequenciar o exoma (DNA periférico e de tecido) dos casos negativos para variantes alélicas patogênicas somáticas nos genes acima; 3) validar e realizar o estudo funcional das novas variantes genéticas encontradas no sequenciamento exômico; 4) avaliar as características anatomopatológicas das hiperplasias e investigar a imunoreatividade para CYP11B2 e CYP11B1. Serão utilizadas as seguintes metodologias: sequenciamento automático pelo método SANGER, sequenciamento paralelo em larga escala com posterior análise de bioinformática e imunohistoquímica. Esperamos com este projeto identificar novos genes que possam estar relacionados com a patogênese molecular do HP causado por Hiperplasia Unilateral ou Bilateral da suprarrenal. (AU)