Caracterização do mecanismo de morte celular potencialmente induzida pelo antileishmanial binuclear ciclopaladado CP2: uma contribuição para o desenvolvimento racional de fármacos

• Processo: 16/19289-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Marcia Aparecida Silva Graminha
• Beneficiário: Angela Maria Arenas Velásquez
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/21661-1 - Nova visão sobre o mecanismo de ação do CP2 na Leishmania: análise da homeostase do cálcio e da cadeia respiratória, BE.EP.PD
• Assunto(s): Leishmania mexicana Morte celular Apoptose Leishmaniose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptose | Composto Ciclopaladado | Leishmania amazonensis | Leishmaniose | morte celular | Biologia Celular e Molecular de Protozoários

Resumo

As leishmanioses, causadas por mais de 20 espécies diferentes de protozoários do gêneroLeishmania, são reconhecidas como um grave problema de saúde pública no Brasil e nomundo. A limitada disponibilidade de fármacos para o tratamento, somado à diversidade deefeitos colaterais e o emergente surgimento de cepas resistentes, mostram a importância depesquisas que sejam focadas no desenvolvimento de novas moléculas com alvos molecularesespecíficos e que contribuam para o tratamento destas, entre outras doenças negligenciadas.Muitos dos complexos metálicos usados como quimioterápicos no tratamento do câncerforam desenvolvidos como análogos da cisplatina e utilizados frente a diversos parasitos,devido à similaridade entre as vias metabólicas presentes entre células cancerígenas etripanossomatídeos. Esta classe de compostos metálicos geralmente está associada a diversosefeitos colaterais, entretanto, derivados de compostos ciclopaladados tem sido sintetizado eutilizado como alternativa terapêutica devido à alta estabilidade termodinâmica e cinéticapela formação de um quelato estável, o que diminui a toxicidade apresentada peloscomplexos convencionais de paládio (II). Em estudos prévios relacionados a este projeto(Velásquez et al, submetido a publicação), encontrou-se que o complexo ciclopaladadobinuclear, [Pd(dmba)(µ-N3)]2, denominado CP2, mostrou atividade leishmanicida etripanocida frente às formas amastigotas intracelulares de L. amanzonensis, espécierelacionada à leishmaniose cutânea/ mucocutânea, e Trypanosoma cruzi, protozoáriocausador da doença de Chagas, respectivamente; além disso, mostrou baixa citotoxicidadefrente a macrófagos peritoneais de camundongo e alta seletividade para as formasamastigotas intracelulares dos parasitos Leishmania amazonensis (SI= 49,90) eTrypanosoma cruzi (SI = 224,88). Em estudos in vivo, utilizando o modelo BALB/cinfectados com L. amazonensis, CP2 não apresentou toxicidade, quando investigadosmarcadores bioquímicos de função renal e hepática, e reduziu em 80% a carga parasitáriados animais, resultado promissor e comparável à anfotericina B, fármaco atualmenteutilizado no tratamento das leishmanioses. Diante das potencialidades deste composto e seupotencial uso para o desenvolvimento de análogos mais potentes para o tratamento dasleishmanioses, estudos aprofundados do mecanismo de ação desta molécula estão sendoconduzidos em nosso laboratório para determinar os possíveis alvos moleculares e, assim,contribuir de maneira integrada para o desenvolvimento racional de novos análogos. Caminhando neste sentido, nossos dados preliminares mostram que CP2 é capaz de inibir aetapa de clivagem da DNA Topoisomerase 1B do parasito. Para aprofundarmos nossoentendimento sobre o mecanismo de ação deste composto e seus efeitos na Leishmania,este projeto de pesquisa visa caracterizar os eventos moleculares gerados em cascata a partirda inibição da DNA Topoisomerase no parasito após exposição ao ciclopaladado CP2.

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LOPERA, A. A.; VELASQUEZ, A. M. A.; CLEMENTINO, L. C.; ROBLEDO, S.; MONTOYA, A.; DE FREITAS, L. M.; BEZZON, V. D. N.; FONTANA, C. R.; GARCIA, C.; GRAMINHA, M. A. S.. Solution-combustion synthesis of doped TiO2 compounds and its potential antileishmanial activity mediated by photodynamic therapy. JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY B-BIOLOGY, v. 183, p. 64-74, JUN 2018. (17/03552-5, 16/05345-4, 16/19289-9, 14/24581-5, 13/08248-1)

VELASQUEZ, ANGELA M. A.; BARTLETT, PAULA J.; LINARES, IRWIN A. P.; PASSALACQUA, THAIS G.; TEODORO, DAPHNE D. L.; IMAMURA, KELY B.; VIRGILIO, STELA; TOSI, LUIZ R. O.; LEITE, ALINE DE LIMA; BUZALAF, MARILIA A. R.; et al. ew Insights into the Mechanism of Action of the Cyclopalladated Complex (CP2) in Leishmania: Calcium Dysregulation, Mitochondrial Dysfunction, and Cell Deat. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 66, n. 1, JAN 2022. (16/18191-5, 16/05345-4, 18/23015-7, 20/04415-4, 17/03552-5, 16/19289-9, 19/21661-1)

LOPERA SEPULVEDA, ALEX ARBEY; ARENAS VELASQUEZ, ANGELA MARIA; PATINO LINARES, IRWIN ALEXANDER; DE ALMEIDA, LETICIA; FONTANA, CARLA RAQUEL; GARCIA, CLAUDIA; SILVA GRAMINHA, MARCIA APARECIDA. Efficacy of photodynamic therapy using TiO2 nanoparticles doped with Zn and hypericin in the treatment of cutaneous Leishmaniasis caused by Leishmania amazonensis. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 30, JUN 2020. (16/05345-4, 17/03552-5, 16/19289-9, 18/23015-7)

LINARES, IRWIN A. P.; URIA, MARICELY SANCHEZ; GRAMINHA, MARCIA A. S.; IGLESIAS, BERNARDO ALMEIDA; VELASQUEZ, ANGELA M. A.. Antileishmanial activity of tetra-cationic porphyrins with peripheral Pt(II) and Pd(II) complexes mediated by photodynamic therapy. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 42, p. 10-pg., 2023-06-13. (18/23015-7, 20/04415-4, 16/19289-9)

DO ESPIRITO SANTO, RAFAEL DIAS; ARENAS VELASQUEZ, ANGELA MARIA; GUSHIKEN PASSIANOTO, LUANA VITORINO; LOPERA SEPULVEDA, ALEX ARBEY; CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; ASSIS, RENATA PIRES; BAVIERA, AMANDA MARTINS; KALABA, PREDRAG; DOS SANTOS, FABIO NEVES; EBERLIN, MARCOS NOGUEIRA; et al. N, N ', N ''-trisubstituted guanidines: Synthesis, characterization and evaluation of their leishmanicidal activity. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 171, p. 13-pg., 2019-06-01. (13/24487-6, 17/03552-5, 13/08248-1, 16/19289-9)

DO ESPIRITO SANTO, RAFAEL DIAS; ARENAS VELASQUEZ, ANGELA MARIA; GUSHIKEN PASSIANOTO, LUANA VITORINO; LOPERA SEPULVEDA, ALEX ARBEY; CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; ASSIS, RENATA PIRES; BAVIERA, AMANDA MARTINS; KALABA, PREDRAG; DOS SANTOS, FABIO NEVES; EBERLIN, MARCOS NOGUEIRA; et al. N, N `, N `'-trisubstituted guanidines: Synthesis, characterization and evaluation of their leishmanicidal activity. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 171, p. 116-128, JUN 1 2019. (13/24487-6, 17/03552-5, 16/19289-9, 13/08248-1)

MOREIRA, VITOR PARTITE; DA SILVA MELA, MICHELE FERREIRA; DOS ANJOS, LUANA RIBEIRO; SARAIVA, LEONARDO FIGUEIREDO; VELASQUEZ, ANGELA M. ARENAS; KALABA, PREDRAG; FABISIKOVA, ANNA; CLEMENTINO, LEANDRO DA COSTA; AUFY, MOHAMMED; STUDENIK, CHRISTIAN; et al. Novel Selective and Low-Toxic Inhibitor of LmCPB2.8 Delta CTE (CPB) One Important Cysteine Protease for Leishmania Virulence. BIOMOLECULES, v. 12, n. 12, p. 21-pg., 2022-12-01. (18/00581-7, 20/04415-4, 16/19289-9, 17/03552-5, 18/23015-7, 21/02595-8)