| Processo: | 16/19289-9 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de fevereiro de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 31 de maio de 2022 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos |
| Pesquisador responsável: | Marcia Aparecida Silva Graminha |
| Beneficiário: | Angela Maria Arenas Velásquez |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 19/21661-1 - Nova visão sobre o mecanismo de ação do CP2 na Leishmania: Análise da Homeostase do Cálcio e da Cadeia Respiratória, BE.EP.PD |
| Assunto(s): | Leishmania mexicana Morte celular Apoptose Leishmaniose |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | apoptose | Composto Ciclopaladado | Leishmania amazonensis | Leishmaniose | morte celular | Biologia Celular e Molecular de Protozoários |
Resumo As leishmanioses, causadas por mais de 20 espécies diferentes de protozoários do gêneroLeishmania, são reconhecidas como um grave problema de saúde pública no Brasil e nomundo. A limitada disponibilidade de fármacos para o tratamento, somado à diversidade deefeitos colaterais e o emergente surgimento de cepas resistentes, mostram a importância depesquisas que sejam focadas no desenvolvimento de novas moléculas com alvos molecularesespecíficos e que contribuam para o tratamento destas, entre outras doenças negligenciadas.Muitos dos complexos metálicos usados como quimioterápicos no tratamento do câncerforam desenvolvidos como análogos da cisplatina e utilizados frente a diversos parasitos,devido à similaridade entre as vias metabólicas presentes entre células cancerígenas etripanossomatídeos. Esta classe de compostos metálicos geralmente está associada a diversosefeitos colaterais, entretanto, derivados de compostos ciclopaladados tem sido sintetizado eutilizado como alternativa terapêutica devido à alta estabilidade termodinâmica e cinéticapela formação de um quelato estável, o que diminui a toxicidade apresentada peloscomplexos convencionais de paládio (II). Em estudos prévios relacionados a este projeto(Velásquez et al, submetido a publicação), encontrou-se que o complexo ciclopaladadobinuclear, [Pd(dmba)(µ-N3)]2, denominado CP2, mostrou atividade leishmanicida etripanocida frente às formas amastigotas intracelulares de L. amanzonensis, espécierelacionada à leishmaniose cutânea/ mucocutânea, e Trypanosoma cruzi, protozoáriocausador da doença de Chagas, respectivamente; além disso, mostrou baixa citotoxicidadefrente a macrófagos peritoneais de camundongo e alta seletividade para as formasamastigotas intracelulares dos parasitos Leishmania amazonensis (SI= 49,90) eTrypanosoma cruzi (SI = 224,88). Em estudos in vivo, utilizando o modelo BALB/cinfectados com L. amazonensis, CP2 não apresentou toxicidade, quando investigadosmarcadores bioquímicos de função renal e hepática, e reduziu em 80% a carga parasitáriados animais, resultado promissor e comparável à anfotericina B, fármaco atualmenteutilizado no tratamento das leishmanioses. Diante das potencialidades deste composto e seupotencial uso para o desenvolvimento de análogos mais potentes para o tratamento dasleishmanioses, estudos aprofundados do mecanismo de ação desta molécula estão sendoconduzidos em nosso laboratório para determinar os possíveis alvos moleculares e, assim,contribuir de maneira integrada para o desenvolvimento racional de novos análogos. Caminhando neste sentido, nossos dados preliminares mostram que CP2 é capaz de inibir aetapa de clivagem da DNA Topoisomerase 1B do parasito. Para aprofundarmos nossoentendimento sobre o mecanismo de ação deste composto e seus efeitos na Leishmania,este projeto de pesquisa visa caracterizar os eventos moleculares gerados em cascata a partirda inibição da DNA Topoisomerase no parasito após exposição ao ciclopaladado CP2. | |
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