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Identificação do perfil metabólico das células com expressão ectópica de PVALB e investigação do mecanismo molecular associado sua expressão nos adenomas de células de Hürthle

Processo: 17/06487-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
Vigência (Término): 31 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Thais Biude Mendes
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Endocrinologia   Neoplasias da glândula tireoide   Adenoma   Carcinoma   Células oxífilas   Expressão ectópica do gene

Resumo

A partir da análise realizada pela técnica de SAGE (Serial Analysisof Gene Expression) realizada em amostras benignas e malignas da tiróide com posterior validação por PCR em tempo real e imunohistoquímica verificamos que a expressão combinada de cinco marcadores (PVALB, ITM1 e C10rf24, ARG2 e DDIT3), é capaz de distinguir as lesões benignas e malignas da tiróide com alta sensibilidade e especificidade. Entre estes, PVALB é especificamente expresso nos adenomas de células de Hürthle, desta forma, é um marcador de benignidade. Para compreender o papel de PVALB na patogênese dos tumores da tiróide, nosso grupo realizou estudos in vitro. Demonstramos, por meio da expressão ectópica de PVALB em linhagens celulares de carcinoma folicular da tiroide uso de indicadores específicos de Ca2+ livre Fluo-4, AM (citoplasma) e Rhod-2, AM (mitocôndria) e tratamento com tapsigargina, um inibidor seletivo da Ca2+-ATPase do retículo (SERCA), que PVALB reduz as taxas de Ca2+ livre no citoplasma e na mitocôndria. Além disso, verificamos que PVALB reduziu as taxas de proliferação celular e induziu a morte celular, provavelmente via diminuição da fosforilação de GSK-3² e AKT e expressão de proteínas associadas ao estresse de retículo (PERK). Além disso, por meio da análise das células por microscopia eletrônica de transmissão, observamos que as células que expressam PVALB apresentam uma alteração na morfologia celular. PVALB promoveu um aumento no tamanho celular e aumento no número das mitocôndrias. Por fim, observamos que a expressão de PVALB está correlacionada com a presença de cálcio nas amostras de ACH, confirmando nossos resultados obtidos in vitro. Estes dados em conjunto, sugerem um importante papel de PVALB na aquisição das características fenotípicas comumente observadas nas células de Hürthle e que PVALB pode atuar como um gene supressor tumoral. Neste projeto propomos investigar o mecanismo associado a alteração da expressão de PVALB nos tumores de células de Hürthle. Investigando se estas alterações se devem a algum mecanismo epigenético (metilação) ou por número de cópias. Propomos também analisar o perfil metabólico associado a expressão ectópica de PVALB nas linhagens celulares de carcinomas folicular da tiróide e, desta forma, identificar possíveis as vias metabólicas que possam contribuir na patogênese dos tumores da tiróide. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE JESUS PANIZA, ANA CAROLINA; MENDES, THAIS BIUDE; BORGES VIANNA, MATHEUS DUARTE; DIAS THOMAZ, DEBORA MOTA; CHIAPPINI, PAULA B. O.; COLAZZA-GAMA, GABRIEL A.; LINDSEY, SUSAN CHOW; DE CARVALHO, MARCOS BRASILINO; FERREIRA ALVES, VENANCIO AVANCINI; CURIONI, OTAVIO; BASTOS, ANDRE UCHIMURA; CERUTTI, JANETE MARIA. Revised criteria for diagnosis of NIFTP reveals a better correlation with tumor biological behavior. ENDOCRINE CONNECTIONS, v. 8, n. 11, p. 1529-1538, NOV 2019. Citações Web of Science: 0.

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