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Mecanismos de detoxificação e reparo de membranas biológicas oxidadas envolvendo a ação da enzima peroxirredoxina 6

Processo: 17/13804-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2017
Vigência (Término): 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sayuri Miyamoto
Beneficiário:Alex Inague
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):Peroxidação de lipídeos   Lipidômica   Peroxirredoxina VI   Espectrometria de massas

Resumo

Processos que envolvem reações de oxidação de lipídeos, como o colesterol e outros contendo ácidos graxos poliinsaturados, são associados a diferentes condições patológicas, a exemplo de diabetes, câncer e doenças neurodegenerativas. Lipídeos são componentes majoritários de membranas celulares, sendo essenciais à estrutura e à flexibilidade destas, além de atuarem como barreiras à passagem de íons e compostos polares e como intermediários em vias de sinalização celular. Alterações em sua estrutura, causadas por reações de oxidação, trazem uma série de implicações biológicas, e mecanismos de reparo tornam-se essenciais à manutenção das atividades fisiológicas. Em particular, proteínas antioxidantes, como as peroxirredoxinas, que constituem uma família de enzimas dependentes de cisteína, têm papel crucial na regulação dos níveis de peróxidos dentro das células. A peroxirredoxina 6 (Prdx6), especificamente, representa um grupo de peroxirredoxinas de tripla-função, atuando como peroxidase, fosfolipase do tipo A2 e acil-transferase. Tais atividades fornecem um sistema completo utilizado na detoxificação de espécies oxidantes e no reparo de membranas oxidadas. Neste contexto, a importância da Prdx6 é atestada por sua conservação evolutiva, visto que fora identificada em arqueas, bactérias e eucariotos, incluindo leveduras, plantas, insetos, moluscos, anfíbios, aves e mamíferos. Propõe-se, desta forma, o estudo funcional da Prdx6 com foco nos seguintes aspectos: a) caracterização comparativa das atividades enzimáticas da Prdx6 frente a diferentes substratos, como hidroperóxidos de colesterol e de fosfolipídeos; b) análise da ação conjunta desempenhada pela Prdx6 com outras proteínas antioxidantes, a exemplo da glutationa peroxidase 4 (GPx4), em diferentes modelos celulares induzidos ao estresse oxidativo e c) determinação da importância da atividade enzimática da Prdx6 no envelhecimento, utilizando um modelo de camundongo transgênico knockout, que não expressa a Prdx6. Neste projeto, portanto, pretendemos aprofundar o estudo da atividade da Prdx6 no reparo de lipídeos oxidados de membranas biológicas e analisar a relevância desta enzima na manutenção dos níveis celulares de peróxidos. Para tanto, serão empregadas diferentes metodologias, incluindo análises avançadas de lipidômica e oxi-lipidômica através do uso de espectrometria de massa de alta resolução. (AU)

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