Estudo da disfunção cerebrovascular na doença de Alzheimer: possível envolvimento da IL-33 e do estresse oxidativo

• Processo: 17/09647-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
• Beneficiário: Sara Cristina Hott
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Alzheimer Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Alzheimer | disfunção neurovascular | Estresse oxidativo | Il-33 | Disfunçao vascular

Resumo

Na doença de Alzheimer (DA) duas principais proteínas, a proteína beta-amiloide (A²) e a proteína tau, se acumulam no cérebro. Isto leva à perda de conexões entre as células nervosas e, eventualmente, à morte dessas células, desencadeando a demência. Não se sabe ao certo os mecanismos fisiopatológicos responsáveis por desencadear a DA. Uma das hipóteses é que o acumulo amiloide cerebral ocorra devido a um prejuízo na depuração de A². Alterações na função vascular cerebral representam um potencial mecanismo de diminuição da depuração de A². A interleucina-33 (IL-33), uma citocina da família IL-1, que atua aumentando a permeabilidade endotelial, apresenta níveis de transcrição diminuídos em pacientes com DA. Assim, é possível que a IL-33 desempenhe papel importante na depuração de A² na DA. Além disso, estudos sugerem que fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares possam desencadear a DA. De fato, patologias como obesidade, diabetes e aterosclerose promovem aumento da produção de espécies reativas de oxigênio. O estresse oxidativo está relacionado ao desenvolvimento da DA e à menor expressão de IL-33, podendo ser o responsável pela diminuição desta citocina na DA. Nesse sentido, o objetivo do presente projeto é avaliar se mecanismos envolvidos no controle cerebrovascular ou, mais especificamente, se diminuição dos níveis de IL-33 e estresse oxidativo estão envolvidos na depuração de A² na DA. Para tanto, nós testaremos a hipótese que o estresse oxidativo diminui a expressão de IL-33, diminuindo a permeabilidade vascular e, consequentemente, a depuração de A², potencializando a formação da placa amiloide e a disfunção vascular relacionada com a doença. Para testar essa hipótese utilizaremos camundongos transgênicos para DA, camundongos que não expressam o receptor para IL-33, receptor ST2, e camundongos diabéticos db/db. Realizaremos ensaios para avaliar características cerebrovasculares e cognitivas e para avaliar como os níveis de IL-33 interferem com a expressão de A² solúvel e deposição de placas amiloides.